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中枢神经的血脑屏障 催眠镇静与剂量的关系 发现-氯氮卓(利眠宁) Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 Chlordiazepoxide的结构简化 氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。 针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。 三唑仑　Triazolam 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。 Triazolam 结构特点 1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环， 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性， 增强了药物生理活性 三唑仑 按一类麻醉药管理 Triazolam结构类似的药物 噻唑 置换 苯 地西泮　Diazepam 定位氢 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 定位氢（指示氢） 定位氢 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 理化性质 1，水解性 2，生物碱一般反应，与碘化铋钾产生橙红色沉淀 前体药物 RO-7355 水溶性前药 在体内经肽酶代谢 成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 药物作用 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 药物代谢 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出 合成 发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 不易氧化可长效 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 异戊巴比妥　Amobarbital 添加氢（Added Hydrogen） 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 添加氢的定义 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 理化性质 1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应 理化性质-酸性 pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 异戊巴比妥钠 钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5 异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥 pKa 7.9 理化性质-水解性 酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解 水解速度与温度 水解速度与温度有关 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% 如于1℃贮存，二个月基本无变化 注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效 不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解 理化性质-鉴别反应 与金属离子反应（铜、汞、银） a, 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应 硝酸汞试液作用 b, 硝酸汞试液 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 硝酸银试液作用 c,硝酸银试液作用 银盐沉淀 鉴别反应 加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中 吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别