药物制剂稳定性全解.ppt

前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只 要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加 入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主 药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫 酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合， 中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类， 这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表12-5，其中油 溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通 常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、 磷酸等。 焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药 液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在 偏酸性药液中可析出硫的细粒： S2O32- + 2H+ ?→ H2SO3 + S↓ 故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。 油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生 素类（如维生素A、D）制剂，有较好效果。另外 维生素E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂 精制时若将其除去，就不易保存。抗氧剂的研究 进展，可参看有关综述。 0.05~0.1 硫脲 0.1 Na S O 2 2 3 硫代硫酸钠 0.1 HCHONaHSO 3 甲醛合亚硫酸氢钠 0.1~0.2 Na S O 2 2 5 焦亚硫酸钠 0.1~0.2 NaHSO 3 亚硫酸氢钠 0.1~0.2 Na SO 2 3 亚硫酸钠 水溶性抗氧剂 常用浓度/% 分子式（结构式） 抗氧剂 维生素C 0.2 HSCH2-CH(NH2)COOH CH3-S-(CH2)- CH(NH2)COOH HS-CH2-COOH HS-CH-CHOH-CH2OH 半胱氨酸 蛋氨酸 硫代乙酸 硫代甘油 油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香 醚(BHA) 0.00015~0.05 0.05~0.1 0.005 0.005 0.005~0.02 0.05-0.5 生育酚 0.05~0.1 HO HO CO O C 3 H 7 HO 培酸丙酯(PG) 0.005~0.02 C 4 H 9 H O C H 3 C 4 H 9 二丁甲苯酚(BHT) 使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。早 有报道亚硫酸氢盐可以与邻对-羟基苯甲醇衍生物发生 反应。 如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与 生理活性的磺酸盐化合物。 有人建议肾上腺素注射液处方中用焦亚硫酸钠用量由 0.2%降低到0.02%，并将pH由3.4调到3.0，则产品稳 定性可以提高。 此外亚硫酸钠在pH5左右可使维生素B1（盐酸硫胺） 分解失效，亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。还应 注意甘露醇、酚类，醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐 类的活性。 （四）金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容 器以及操作过程中使用的工具等。为方便起见， 我们也在外界因素的影响这部分讨论。微量金属 离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如 0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大 10,000倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有 促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导 期，增加游离基生成的速度。 要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅 料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加 入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、 二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸 盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常 用量为0.005%~0.05%。 （五）湿度和水分的影响 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表 面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解 反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青 霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁 等的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的 大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为 47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置 24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料 药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量 越高分解越快。 研究水分对药物稳定性影响的实验设计，关键是 加入水的方法，一般是将样品放在不同无机盐的 饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获 得不同的水分含量。然后测定反映样品稳定性的