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第九章 基团保护在药物合成中的应用 学习目标： 了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的要求； 掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、脱保护方法及其应用； 掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护方法及其应用； 掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护方法及其应用； 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护的方法及其应用。 一、基团保护含义 二、保护基的要求 理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。 第一节 醇、酚羟基的保护 一、醚类衍生物 1.甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。 脱甲基方法：酸解（如Lewis酸 2.叔丁基醚 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。 3.苄醚 用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 4．烯丙醚 烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的 5．三甲基硅烷醚 优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。  保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、三苄基硅烷基等。 二、羧酸酯衍生物 1.甲酸酯 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂 2．乙酸酯 保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复合物来催化。 脱保护 2.苯甲酸酯及其衍生物 苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。 苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。 三、缩醛和缩酮衍生物 1．环缩醛（酮）衍生物保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行反应。 1．环缩醛（酮）衍生物 亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。 苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。 异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比其它缩醛及缩酮用得广泛。 2．环状原甲酸酯衍生物 在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。 3．环状碳酸酯衍生物 环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方面。 环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定 第二节 氨基的保护 一、形成N—C键保护 1．酰基衍生物 方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基乙酰基甲酰基 单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。 1．酰基衍生物 邻苯二甲酰基及其他二酰基 非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可 将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备。 2．氨基甲酸酯类衍生物 苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备。 脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解 2．氨基甲酸酯类衍生物 叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。如HCl?EtOAc、CF3COOH?PhSH、HBr?HOA或10%H2SO4等。 3．烃基衍生物 保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基 用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍