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動脈硬化 Q A 著明な腱黄色腫と高コレステロール血症を呈した 67 歳男性 ■症　　例　67 歳、男性 ■主　　訴　黄色腫の精査 ■現 病 歴　幼少児期より手背筋腱、肘、膝、アキレス腱に黄色腫を認めていた。59歳時に高脂血症（TC： 513mg/dl、TG：303mg/dl、HDL-C：39mg/dl）を指摘された。66 歳時より間欠性跛行を自覚し、閉 塞性動脈硬化症を疑われ精査された。両側外腸骨動脈の閉塞が認められ、冠動脈左前下行枝にも完全 閉塞病変を認め、下肢動脈および冠動脈バイパス術が施行された。腱黄色腫は著明であり、精査目的 に当院紹介受診となった。 ■身体所見　身長：162cm、体重 75kg、両側角膜輪は著明。貧血、黄疸は認めず。甲状腺腫なし。両 側手背側伸筋腱、アキレス腱に著明な黄色腫を認める。肘?膝に手術痕を認める。 ■家 族 歴　両親はいとこ婚であり、心疾患や黄色腫症の家族歴なし ■検査所見（脂質値はアトルバスタチン 20mg ＋コレスチミド 3g 内服下でのデータ） 　TC：163mg/dl、TG：57mg/dl、HDL-C：50mg/dl、LDL-C：86mg/dl、空腹時血糖：110mg/dl、血 算：正常。肝機能、腎機能正常。コレスタノール、シトステロール正常。血中胆汁酸分画は正常。リ ンパ球 LDL 受容体活性：160％ 　　　　 問題 1　診断は何が考えられますか？ 問題 2　本症例に対する治療方針は？ 19  解答解説 問題 1 ■解答：常染色体劣性高コレステロール血症（ARH） ■解説：本症例は幼小児期より黄色腫を指摘され、著明な高 LDL コレステロール血症も有することか らまず、家族性高コレステロール血症（FH）を疑うべきである。特に、幼少期より認める黄色腫はホ モ接合体を疑わせる病歴である。しかし、一般に FH は優性遺伝形式を取るため、一親等に発端者と 同程度の高コレステロール血症を認めるはずであり、リンパ球 LDL 受容体活性の低下を伴わない点も FH としては矛盾する。本症例の場合は、両親が血族婚（いとこ婚）であり、劣性遺伝性疾患の存在も 考慮する必要 がある。シトステロール血症も黄色腫を特徴とする劣性遺伝性疾患で、時に高コレステ ロール血症を呈するが、血中シトステロール値が正常であり考えにくい。このような症例をみた場合 には、非常に稀ではあるが、常染色体劣性高コレステロール血症（ARH）を念頭におく必要 がある。 　この疾患は国立循環器病センターの斯波博士らが 1991 年に初めて臨床像を報告し、2001 年に Garcia らが劣性遺伝形式を呈する FH 家系の連鎖解析により ARH 遺伝子（現在は LDLRAP1 遺伝子 と呼ばれる）を同定した。本邦においては我々と国立循環器病センターの 2 家系のみの報告である。 ARH蛋白（LDLRAP1蛋白）は PTB ドメインを有し、LDL 受容体の FDNPXY部位に結合すること で LDL 受容体が細胞内に取り込まれる際に重 要 な役割 を果たすとされる。この蛋白の欠損により LDL 粒子の肝細胞内取り込みが阻害され、ホモ接合体性 FH 類似の黄色腫や高 LDL コレステロール血症を 呈する。現時点では特異的な診断法は存在せず、確定診断は遺伝子解析による。 　なお、リンパ球においても LDLRAP1蛋白は発現しているが、本症例のリンパ球 LDL 受容体活性が 高値であることは、既法が言わば「binding assay」であるためであり、「internalization」が阻害され る本症では過大評価されたことに起因すると考えられる。 問題 2 ■解答：スタチン、胆汁酸吸着レジンあるいはエゼチミブを投与する。 ■解説：類似疾患であるホモ接合体性 FH に対してスタチンはほぼ無効であり、LDL アフェレーシス が唯一有効な治療法である。一方、ARH に対してスタチン、胆汁酸吸着レジンあるいはエゼチミブな どの高脂血症治療薬はある程度有効である。LDLRAP1 ノックアウトマウス（ARH マウス）は LDL 受容体ノックアウトマウス（FH マウス）と比較して VLDL や VLDL レムナントの代謝能が保持され ていることが示された（2007 JCI）。ARH において、スタチン等で肝細胞 LDL 受容体を高発現させる ことが有効であることを裏付けるデータである。逆に、家族歴の聴取が十分に行われず、スタチン等 に反応することからヘテロ接合体性 FH と「誤診」されている ARH が存在する可能性が考えられる。 金沢大学循環器内科 多田　隼人 20