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专家视点：持续性HBV或HCV感染与免疫稳态 临床肝胆病杂志 2014-10-24 发表评论 分享 作者 ?西安第四军医大学唐都医院感染病?肝病中心 ?周云 ?连建奇 贾战生 维持稳态是自然界的基本属性，是物质在运动、变化、相互作用过程中需要遵循的自然规律。自由电子、活化分子、运动中的物体、能量的状态等都有趋于达到平衡的稳定状态。生物界在发展进化过程中产生了生态系统的相对稳定，物种的相对稳定，这些趋于稳定状态的现象是一种自然属性。人类经过数万年的发展进化，在与自然界进行物质交换，同其他生物和微生物相互作用的过程中，获得了基本的生存特征和规律，使人类个体按照一定的规律完成发育、成熟、繁殖和死亡等生命过程，并维持这个过程的相对稳定。就生命个体而言，人体的各组织系统、器官、细胞、分子等及其功能状态都依照生命的基本规律，并各自分工、互相作用、相互节调，维持生命状态的稳定。 成年个体组织的细胞类型、数目、相互关系和功能维持在稳定状态的现象称之为组织稳态（homestasis）。免疫系统是高等级生命在数万年进化过程中发展起来的，其细胞组成、免疫细胞间的相互关系、细胞和细胞因子网络之间的相互作用，维持其功能状态的相对稳定，这种现象称之为免疫稳态（immune homeostasis）。免疫系统的功能主要包括：防御外源生物或微生物感染、清除自体衰老和坏死的细胞及监护细胞突变，以维护机体生命活动的正常进行，并维持免疫系统的稳态。 1、维持免疫稳态在持续性肝炎病毒感染中的作用 人类在进化过程中病毒感染因素肯定存在，病毒的感染和基因整合可能参与了人类的进化过程，对人类本身可能有积极意义。要正确认识病毒在自然界的存在，理解免疫系统与病毒的相互作用以及各种不同结局，追求病毒的彻底清除只是种愿望，难于实现，尤其是导致持续感染的HBV和HCV。持续感染的主要原因是病毒对细胞的趋向性和在特定细胞中的自我调节作用。自我调节包括对外界的感受，负反馈循环，转录增强子和转录沉默子。一些情况下自我调节导致病毒的持续稳定复制，另一些情况下，病毒潜伏，只在特定情况下活化。 1.1?免疫活性细胞在持续病毒感染过程中维持免疫稳态的作用 病毒感染后，机体可产生固有免疫和适应性免疫的免疫反应，固有免疫作用包括然杀伤细胞（NK细胞）引起的病毒感染细胞的裂解和NK细胞分泌的干扰素（IFN）γ对病毒复制的抑制。适应性免疫作用为产生病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，特异性地识别和裂解病毒感染的细胞，产生病毒特异性抗体，中和细胞外的病毒颗粒。但是不同的病毒通过不同的机制逃避免疫系统的攻击，病毒持续存在于机体，导致持续性病毒感染。 NK细胞通过产生细胞因子和直接杀伤感染的细胞在预防病毒传播的早期发挥了重要作用。NK细胞可能通过促进树突状细胞（DC）的功能，从而递呈抗病毒效应T细胞，在早期控制HBV/HCV感染有重要的作用。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶杀死细胞，导致靶细胞凋亡。但是，很多研究表明，HBV/HCV的持续感染和NK细胞功能降低以及NK细胞亚群偏移相关。肝内大量活化的NK细胞毒性增强，导致HBV/HCV诱导肝损伤，而其分泌的IFN）γ减少使之清除病毒的能力降低。NK细胞就像双刃剑，既能抗病毒及免疫调节，又能通过死亡受体途径导致肝损伤。 DC是机体效率最高的专职抗原递呈细胞，其功能缺陷直接可以导致机体免疫功能低下。在慢性肝炎患者体内的DC，在受到病毒抗原持续刺激后其抗原递呈功能受损，DC数量减少和功能抑制，直接导致机体细胞免疫功能受到损伤，使得病毒不能被清除而形成长期感染，导致疾病慢性化。研究证明，HBV颗粒和HBsAg的免疫调节作用直接导致慢性乙型肝炎患者髓系树突状细胞（mDC）功能失调，HBsAg通过诱导单核细胞产生肿瘤坏死因子（TNF)α和白细胞介素(IL）10，并通过下调浆细胞样树突状细胞（PDC）上Toll样受体（TLR）9的表达，抑制PDC产生IFNγ。研究揭示，不同的HCV蛋白利用不同的机制来下调DC的功能。而且慢性HCV感染者体内的细胞毒性增强，能杀伤T细胞，这可能是病毒免疫逃逸的新机制。 T细胞耗竭是以T细胞功能的逐渐损耗和应答细胞数量的缺失为特点，通常发生在抗原持续感染条件下，如HBV、HCV感染。T细胞耗竭并非T细胞功能一律丧失，而是出现表型和功能的逐渐缺陷，导致功能上的不足和活性降低。在开始抗病毒治疗的前几个月，患者HBV/HCV特异性T细胞应答是增加的，随后应答迅速减少。因此，大多数患者需要应用特殊的干预措施去逆转T细胞耗竭。在慢性感染性疾病中，由CD4+T细胞产生的IL-21在维持CD8+T细胞的应答中起重要作用；HBV/HCV感染后不能及时清除，很大原因是缺乏细胞对细胞的辅助作用。 1.2?调节性T细胞（Treg）在持续性病毒感染中的作用 持续