【2017年整理】多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)53861.docVIP

PAGE PAGE 1国食药监注[2008]7号多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）　　多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反应。另外，部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。因此，对多组分生化药注射剂，除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外，还应结合其特点进行研究。　　目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也基本与化学药品一致，但基于前述原因，现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求。因此，在参考生物制品的技术要求的基础上，并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。　　按照现行《药品注册管理办法》的规定，新申报的多组分生化药（包括注册分类1和3）均已按照生物制品进行管理，故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂。一、剂型及规格的合理性　　剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑工业化生产的可行性等因素。规格则是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定，同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整。　　多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则，基本要求如下：　　1.剂型的合理性　　注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题将导致严重的安全性后果，且多组分生化药物源自生物体，具有生物多样性和来源不确定性的特点，其组成与工艺密切相关，严格意义上，工艺不同将导致药物的成分或比例不同，而上述不同难以用检测方法检出，故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难，在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑。　　注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等，在研发过程中应遵循如下原则：　　（1）如主要成分在水溶液中稳定性良好，同时可耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂。其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。如主要成分在水溶液中稳定，只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺，则不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需的治疗用药品，则可开发成小容量注射剂，并须采用严格的无菌生产工艺，其无菌保证值应与粉针剂相当。小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。　　（2）如主要成分在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂，可以开发成粉针剂。粉针剂因不适于终端湿热灭菌，其无菌保证值低于湿热灭菌，通常为3。因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。　　（3）对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的基础上，还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析，尤其要对影响产品安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。　　（4）如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），应有支持其变更的充分的试验依据，证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势。但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。　　2.规格的合理性　　应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格。多组分生化药规格的设定，除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外，还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致，并尽量以活性成分的量计算规格。二、制备工艺研究　　多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求，仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液（或原料药）的质量控制均属于质量控制的一部分，应将原材料控制、工艺过程控制和原液（或原料药）的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影