希罗达药理学 X-ACT实验.pptVIP

内容大纲 1 氟脲嘧啶类药物的发展史 2 卡培他滨与5-FU的比较 3 希罗达在结直肠癌中的辅助化疗 5-FU 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 　　　　 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 替加氟、UFT 与 S1 FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分 1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1984年制造UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达? （卡培他滨） 改进氟尿嘧啶类药物的早期，替加氟、 S1 ，UFT等通过延长半衰期，提高血浆5-FU浓度，模拟静脉输注，进而再提高肿瘤内浓度，增加肿瘤活性，减少副作用； 但由于加入药物影响其他正常代谢过程，可能引入其他不良反应；或个体差异变大，药效稳定性下降。 替加氟作为最早的口服氟尿嘧啶，也是UFT和S1的基本成分，于1966年合成。 作为5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身，脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU。 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大，限制了其应用。 希罗达? （卡培他滨）选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 * 氟嘧啶类药物是结直肠癌化疗不可或缺的基本药物，研究证实在高危Ⅱ期和Ⅲ期的肠癌患者给予辅助治疗能减少术后复发。希罗达能模拟5-FU静脉持续注射，具有高效、安全、方便的特征。而且大量国际临床证实，希罗达能替代5FU/LV，成为结直肠癌辅助化疗的核心药物。 * 众所周知，大肠癌是全世界范围内死亡原因最高的疾病之一，且该病患者的死亡率逐年明显增高。然而，在不同临床分期的结直肠癌的5年生存率是不相同的。在全部分期的结直肠癌的5年生存率是62.3%。但随着疾病的分期越晚，生存率明显下降，在Ⅳ期患者中只有9.2%，所以结直肠癌治疗宗旨是早发现早治疗。 * 左图可见根据不同的肿瘤浸润深度和转移范围的不同的临床分期示意图。临床研究证实在高危患者术后推荐辅助治疗，改善结肠癌患者的预后，减少复发及死亡的危险包括在高危Ⅱ期患者推荐希罗达单药或5-FU以及在Ⅲ期患者推荐希罗达单药或5-FU联合奥沙利铂。因此，适合辅助化疗的结直肠癌患者是具有高危因子的II期患者和所有III期患者 1Buyse M et al. JAMA 1988;259:3571–8; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1447–56 3Moertel CG et al. Ann Intern Med 1995;122:321–6; 4O’Connell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:502–75Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553–59 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 2001;19:1787–94; 8IMPACT. Lancet 1995;345:939–44; 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:1588–96. * Xeloda is firmly established as first-line treatment for MCRC, leading to the question, ‘Can Xeloda replace 5-FU in the adjuvant setting? Potential benefits: tumor-targeted action, improved tolerability, convenient oral therapy, cost savings An open-label,