毒理学毒性机制教材分析.pptVIP

* 六、解毒过程失效（when detoxication fails) 1.毒物可能使解毒过程失效，终毒物蓄积 2.偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活 3.某些结合反应可被逆转 4.有时解毒过程产生潜在的有害副产物 * 第二节 终毒物与靶分子的反应 （reaction of the ultimate toxicant with the target molecule) * 终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需考虑： 靶分子的属性； 终毒物与靶分子之间反应的类别； 毒物对靶分子的效应； 生物学微环境的改变所引起的毒性 * * 一、靶分子的属性 （attributes of target molecules) 理论上所有内源性化合物都是毒物潜在的靶标 主要有： 机体大分子：如核酸特别是DNA和蛋白质 膜脂质 其他成分 并不是所有的毒物与靶标的反应都是有害的 * 内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。 为了发生这些反应，靶分子必须接触足够高浓度的终毒物。 * 确定毒作用靶分子的标准： 1.终毒物与靶标反应，并对其功能产生不良影响 2.终毒物在靶部位达到有效浓度 3.终毒物在某种机制上，以所观察的毒性相关的方式改变靶标 * 二、反应类型（types of reactions) 1.非共价结合（nonconvalent binding)：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成。如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道及其某些酶等靶分子的交互作用 特点： 互补结合 通常是可逆的 * 2.共价结合（convalent binding) 共价结合一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义 亲电毒物与亲核物如生物大分子：蛋白质和核酸的反应 * 亲电原子对亲核原子具有选择性，这主要取决于其负载与半径的比例 软（次）亲电物较易与软（次）亲核物反应 硬（强）亲电物较易与硬（强）亲核物反应 * 羟自由基与DNA碱基结合形成许多产物，如8-羟基鸟嘌呤、5-羟甲基嘧啶等，均引起DNA损伤 32 3.去氢反应（hydrogen abstraction)：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子 4.电子转移（electron transfer)： 5.酶促反应（enzymatic reaction)： * 三、毒物对靶分子的影响 （effects of toxicants on target molecules) * 终毒物与内源性分子反应，引起靶分子的功能失调和结构破坏 1.靶分子功能失调： 有些毒物能模拟内源配体而激活蛋白质的靶分子 化学物抑制靶分子功能则更常见 * 阻断神经递质的传递 阻断离子的转运抑制线粒体电子传送链的功能 抑制酶活性 毒物作用于蛋白质结构的关键部位，如巯基基团 毒物干扰DNA的模板功能 * 2.靶分子结构的破坏： 毒物除了形成DNA加合物外，还可通过交联和分子断裂而改变内源分子的主体结构 脂质过氧化分解作用 蛋白质降解作用 DNA断裂作用 * 3.新抗原形成：某些个体的变异蛋白可能会促发免疫反应 4.化学物引起的生物学微环境改变与毒性： （1）能改变生物水相中H+离子浓度的化学物 （2）使细胞膜脂质相发生物理化学改变以及破坏细 胞功能所必需的穿膜溶质梯度的溶剂及去垢剂 （3）通过占据位置或空间引起危害的其他外源化学物 * 第三节 细胞功能障碍与毒性 （cellular dysfunction and toxicities) * 机体协调细胞的各种活动，是通过每个细胞执行其各自的指令或程序而达到的 长期程序决定细胞的归宿，即细胞是否进入分裂、分化或死亡 短期程序控制各种已分化细胞的活动，决定细胞是否分泌各种物质、转移或代谢营养物质等 多种调节网络 功能系统 * 一、毒物引起的细胞调节功能障碍 （toxicant-induced cellular dysregulation) 细胞的活动是由信号分子来调节和控制的。信号分子激活细胞受体，通过信号传达的网络将信号传送至基因的调节部位或功能蛋白 * 受体激活可导致 改变基因的表达，增加或减少特定蛋白的功能 通过磷酸化使特定蛋白发生化学修饰，从而激活或抑制蛋白质 控制细胞归宿的程序主要影响基因表达 调节细胞活动的程序则主要影响蛋白质功能 * （一）基因表达调节障碍 可发生在与转录直接有关的部位、也可以是在信号传导的网络部位，或者在其信号分子的合成、储存和释放的过程中 * 1.转录调节障碍： 遗传信息从DNA转录到mRNA的过程主要是由转录因子与基因的调控及启动部位相互作用而控制的 外源化学物可作用于转录因子、基因启动部位或其他启动复合体