第五章影响外源化学物毒性作用的因素教材分析.ppt

第五章 影响外源化学物毒性作用的因素 了解影响毒作用因素的意义 在评价化学毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好。 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予注意 一、化学毒物产生毒性的可能因素 （一）化学结构 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 （二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义 二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性；比 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射?肌肉注射?经口经皮。 第二节 环境因素 ? 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加，尤其在30℃以上 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收 ?同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长 二、气湿 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。 ? 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易吸收 ? 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 三、气压 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源化学物的毒性改变 ? 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低，但氨基丙苯毒性增强 ■ 一般动物（包括人）24小时内的生理状况 不完全相同，存在生物节律 ■ 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。 六、化学物的联合作用 联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等 于各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）独立作用是 指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、部位、靶细胞 或靶器官等不同，所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作用表现为化 学物的各自的毒性效应 ? 1）协同作用是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大于各个 化学物单独对机体的毒性效应总和，即 毒性增强 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作 用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故 （2）加强作用一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强 ?如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒 性大大增强 （3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小（低）于各个化学物单独对 机体的毒性效应总和 ?化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础 环境因素与毒作用的关系 第三节 机体因素 主要包括 ?物种间遗传学差异 ?个体遗传学差异 ?机体其他因素 ?不同物种（species)、品系(strain)的动物 由于其遗传因素决定了对外源化学物代 谢转化方式和转化速率存在差异 列如： 1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内 可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。 2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 ? 同一物种同一品系的不同群体动物，在 相同条件下，接触相同外源化学物均存 在不同的剂量-反应关系，说明实验动物 存在个体差异 ?个体差异：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学物的反应方面存在 的差异 二、个体间遗传学差异 个体间遗传学差异原因： 1、代谢酶的多态性： （1）Ⅰ相酶 ①氧化代谢酶 (细胞色素P-450) ②酯酶 ③ 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) Ⅱ相酶 ①谷胱苷肽转移酶(GST) ②其