EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍.docVIP

EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍 正文 审评四部审评八室 黄钦 摘要：EMEA的人用医疗产品委员会（CHMP）于2004年11月发布了《治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则》，该原则2005年6月正式执行 。 由于神经病理性疼痛(Neuropathic pain)疾病的特殊性，如诊断标准的问题，疗效指标的主观性和治疗时间的问题，长期以来，关于如何进行缓解神经痛类药品的注册临床试验，一直没有科学规范的指导性文件，临床研究中存在的问题也较多，EMEA的这篇指导原则阐述了该类药品研究中应遵循的一些基本原则，给我们提供了很好的参考，本文将分篇对此作简要介绍，希望有助于我国临床研究者和药品注册申请人更好地理解和进行此类药品的研究工作。 主题词：EMEA 神经病理性疼痛 临床研究 指导原则 导言 根据国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)的定义，神经病理性疼痛(Neuropathic pain)是指由于神经系统（包括中枢神经和周围神经）损伤或功能障碍所导致或引发的疼痛。人群患病率约1％。与感觉伤害性疼痛（Nociceptive pain）不同的是，这种持续疼痛所表现的种种症状不是生物学保护性反应，而是由神经系统（周围神经、脊髓和中枢神经）损伤导致的结果----周围神经痛和/或中枢神经痛。虽然中枢神经病理性疼痛和周围神经病理性疼痛界限分明，但周围神经损伤后会对中枢神经系统产生继发的细胞水平改变，影响躯体感觉。 患者常将这种疼痛描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，但这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失, 感觉迟钝, 异常疼痛, 疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。神经病理性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。 一种常见的分类方法以病因为基础，分为代谢性、外伤性、感染性、缺血性、遗传性、中毒性、免疫介导性、特发性和压迫性等等，这种分类方法也常见于临床试验研究中。它有助于鉴别诊断，但同其他分类法（如解剖分类法）类似，被认为没有体现疼痛的临床处理思想。因为许多疾病都有着共同的机理，疼痛不是哪种特定疾病的必然结果，无法显示和预测什么样的患者一定会发生神经病理性疼痛。目前对于神经病理性疼痛的认知水平表明该病理想的治疗方案应基于个体患者的发病机制。但由于没有能够揭示每个患者不同疼痛作用机制的特异性的诊断工具，临床试验中只好依靠病因分类来获得数据。由于不同疾病能够产生相似的疼痛机理，因此我们从治疗研究中得到的镇痛效果数据可以外推到不同病因的临床情况。虽然症状不能等同于机理，仅靠症状并不能帮助确定治疗策略，但我们鼓励研究者在研究中使用新的方法（如特异症状的病例选择），因为症状在评价疾病进展和治疗结局上具有重要意义，也可以扩大我们发现特定的针对机理疗法的机会。为研究药物的特定作用机理，我们鼓励研究者使用创新的诊断工具。这些都有助于疼痛的个体化治疗。 神经病理性疼痛是一种最难治疗的疼痛，对治疗具有耐受性，而且观察到的效果可能是短暂的，特点是患者对非甾体抗炎药无反应，对阿片类耐受或不敏感。但是最近，对此特点有所争议。三环类抗抑郁药、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药的疗效有限，不良事件较多。局麻阻滞剂的作用短暂；苯酚和冷冻疗法可以产生不可逆性影响。非药物治疗（功能性神经外科functional neurosurgery，脊柱和脑刺激，皮下神经刺激、磁力疗法、心理和职业疗法）也显示了一定作用。 I.神经病理性疼痛的特征及受试者的选择 诊断：主要依据病史和检查，诊断时需考虑疼痛的特征和部位以及与神经病理性疼痛相关的阴性和阳性现象（感觉的异常）。感觉异常的评估应采用有效的仪器。应使用标准化的测试（如 Frey filaments device或标准的温度工具），这些定量测试会有助于对极度疼痛和痛觉降低的治疗效果进行定量，也有助于区分对不同疼痛的治疗效果。疼痛分布的检查可以反映神经损伤的范围，可以提示中枢性感觉异常。 神经病理性疼痛的电生理指标可能随病人伴发疾病（如压迫症状、多发性神经病变等）而改变，但是与疼痛进展（改善或加剧）的关联性不大。因此电生理指标被认为有助于明确病因，但不能用作疼痛特征的诊断手段。 受试者选择和纳入标准：疼痛的严重程度是通过疼痛强度来体现的，而疼痛强度须用适当的疼痛测量尺度如视觉类比尺（VAS）或11点Likert 数字评分尺（NRS）。 由于轻度疼痛患者对安慰剂有较高