临床试验样本量课件.pptVIP

* 临床试验的检验的样本量估计 赵耐青 复旦大学卫生统计教研室 * 背景简述 在临床试验中，采用随机分组，把受试对象分为试验组和对照组，评价试验药和对照药的疗效，评价指标为有效和无效，其观察结果可以简单归结如下形式： 组别 有效 无效 合计 试验组 a b n1 对照组 c d n2 * 差异性检验 对于差异性检验：(试验药有效率?1，对照药有效率?2） 检验统计量 * 差异性检验 其中 故当 时，可以拒绝H0。 可以证明： 检验统计量。 * 优效设计的样本量估计 每组样本量相同的情况下，样本量估计为 其中 ?可以取 或差异更小的值 ，可以理解为 最小的分辨能力，亦称为difference，检验效能Power=1-?，?为第一类错误的概率。 * 优效设计的样本量估计 样本量n与?，?和?有关， 分辨能力?的意义为： 当实际的两个率的差 |?|时， 则按照估计的n，进行随机抽样和统计检验，拒绝H0的概率Power大于或等于预定值1-?，反之Power下降，即：出现不拒绝H0的机会增加。 * 优效设计的样本量估计举例 例：为了雷替曲赛治疗局部晚期或转移复发性结直肠癌患者的有效性，试验组：雷替曲赛+奥沙利铂，对照组：亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶+奥沙利铂。从相关文献表明：试验组的有效率(CR+PR)为29%，对照组的有效率为18%，估计样本量时，取?=0.05，分别取Power=0.80，0.85,0.90，由于文献的结果有一定的抽样误差，考虑试验组和对照组的有效率波动2%，计算上述各种组合的样本量。 * 优效设计的样本量估计举例 先计算?=0.05，power=0.9，试验组方案的有效率为P1=29%,对照组方案的有效率为P2=18%，则每组样本量为 * 样本量估计举例 * 非劣性设计的背景简述 在上述的差异性检验中，存在一个问题：当样本量足够大时，即使两个总体有效率相差很小，也有较大可能出现拒绝H0，但如此小的差异可能没有临床意义。 从另一个角度考虑：只有两个药的总体有效率差异超出一定的范围?，两个药的优劣性在临床实践中才有意义，并称?为容许误差，由此产生了非劣性检验的问题。 * 非劣性检验简介 非劣性统计的检验假设： H0的意义为对照药的总体有效率?2高于试验药的总体有效率?1，并且差异超出临床可以接受范围意义（?0）。 H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照药的总体有效率虽然高于试验药，但试验药仍在临床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对照药。 * 非劣性检验概念举例 例如：对照药在人群的有效率为?2 对于试验药而言，较高的期望试验药的人群有效率?1高于对照药的有效率?2，如果试验药的有效率低于对照药，但略微低一些，如：试验药的人群有效率与对照药有效率相差小于5%还是可以被临床能接受的，则：将上述观点用非劣性假设检验表示： H0:?1 ? ?2-5% H1: ?1?2-5% * 非劣性检验简介 由于非劣性检验为单侧检验，临床试验?往往取0.025（如美国FDA要求），检验统计量为 ?1-?2 的95%CI为： * 非劣性检验简介 如果U1.96(P0.025)，则拒绝H0，可以认为试验药非劣于对照药。 非劣性检验P0.025等价于对应于?1-?2的95%可信区间的下限满足下列不等式： * 非劣性检验的样本量估计 两组样本量相同的情况下 并且?可以用P1-P2进行估计，要求 * 非劣性设计的背景简述 非劣性设计的另一用途： 已知对照药（B药）的有效率优于某一个药（如：安慰剂)，记为C药：两个药的有效率差异为?B -?C =δ0，临床试验的目的只是想证实试验药（A药）优于C药，但由于伦理等原因，不能直接用C药作为对照，则可以以B药为对照，用非劣性设计，选择特殊的非劣性界值δ，通过非劣性检验，间接证实A药优于C药。 * 非劣性设计的背景简述 举例说明基本思想：例如对照药的有效率?B为60%，C药的对照药的有效率?C只有40%，如果我们只要证实：试验药的有效率?A与对照药的有效率之差?A-?B=δ20%，则:试验药的有效率?A-C药有效率?C =(?A- ?B)+(?B- ?C )= (?A- ?B)+20%0 即：证实试验药的有效率高于C药 * 非劣性设计的背景简述 一般情况： 设:对照药的有效率-C药的有效率=δ0 H0:试验药的有效率?对照药的有效率- δ H1:试验药的有效率对照药的有效率- δ 如果P?，则拒绝H0，认为H1成立。 H1：试验药的有效率对照药的有效率- δ =对照药的有效率-(对照药