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“生物碱Dielsine的全合成”项目的结题报告 一 摘要 本项目成员1人，李舒衡，南京大学化学化工学院2004级本科；指导老师，王少仲副教授，南京大学化学化工学院，有机方向硕导。 具有特殊结构的有机小分子与生物受体相互作用，可诱导和调控受体生物学功能。了解生命过程中分子与受体相互作用机制，有助于发现药物先导化合物和药物分子。其中，生物碱是一类具有广泛生物活性的小分子。4-氮杂芴酮类是其中引人注目的一类。 在金属催化领域，如过渡金属Fe、Au，对于C-C键，C-N键和C-O键的形成具有独特的机理和选择性。 课题的目标是建立从简单非氮环原料多步合成天然含吡啶-2-酮核生物碱Dielsine和4-氮杂芴酮生物碱Onychine的全合成方法学研究，其中包括过渡金属催化新型碳-碳键、碳-氮键和?-酮腈分子内成环合成5-酯基吡啶-2-酮形成方法学研究。 项目的实施得到了王少仲老师的悉心指导，到2008年6月至，项目申请专利2项（专利一：合成1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯及其衍生物的方法，申请号：200810019328.2；专利二：生物碱Onychine的合成方法，申请号：200810024895.7），投稿一篇（FeCl3-Promoted [3+3] Cycloaddition: Efficient Preparation of 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylate and 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxamide Derivatives，submitted） 二 正文 （一）选题背景 我从小就对人类征服疾病的道路特别感兴趣，一战后的300年内挽救了无数生命疟疾特效药奎宁给我留下了深刻的印象。奎宁，就是生物碱(alkaloids)的一种。随着更深入的探究，我了解到生物碱丰富的生理活性使它具有十分有前景的医用和药用价值，但是从自然界提取生物碱不仅有着需要用大量的有机溶剂（对环境不友好）的缺点以外，往往得到的只是极其有限量的提取物，而这远远不能满足医用和研究的需要，所以说寻找新的成功可行的实验室合成方法在推动生物碱的发展方面起着重要的作用。 作为一个化学专业的学生，在经过了三年系统性的理论和实验技能的培养后，我取得了年级前20名的成绩，在三年级时，进入实验室开始实践，尝试把学过的知识真正应用到科研中去 具有吡啶-2-酮核生物碱Dielsine（1）与Dielsinol（2）是从Guatteria Dielsiana树干中提取而来，具有抗HIV活性和抗菌活性1。而与Dielsine具有类似吡啶酮环骨架的另一种天然生物碱Onychine（3）主要存在于Annonaceae物种之中，经过测试具有明显的抗念珠菌、真菌活性2（图一）。 图一 生物碱Dielsine和Onychine的化学结构式 1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯结构存在于许多药物分子之中，表现出不同的生物活性诸如抗HIV活性（）和胞质抑制活性（）1。选择性地对特定取代1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的2-位进行烷基化修饰得到的分子可以用作Cannabinoid受体拮抗剂（）和农药除草剂（。, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酰胺（7）可以被看作1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排产物1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶胺具有有效的药学活性：如专一性HIV-1逆转录酶抑制剂（8）和凝血酶抑制剂（9）（图三）。 图三 含有1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酰胺类似结构物质的化学结构式 文献报道合成1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括：方法一，从β-烯胺酮（10）碱性条件下与氰乙酸乙酯成环反应3。方法二，从1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲腈（11）酸性条件水解成羧酸然后酯化反应成酯4。方法三，从烯-内酰胺（12）碱性条件下选择性去酰胺芳构化作用合成1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯5 (图四)。 图四 1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯的合成 而1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法相对单一，通常是从相应从1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲腈（11）部分水解合成7。 这些合成1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酸酯和1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在局限性，所使用的起始原料如β-烯胺酮和烯-内酰胺性质不稳定或者要经过多步合成；而从1, 2-二氢-2-氧代-3-吡啶甲腈经过氰基衍生化转换成酯和酰胺的方法明显合成效率不高。因此，提出从简单原料起始、符合原子经济性的合成路线很有必要。 三价铁盐，作为一