个体化医学的药物基因组学基础研究.doc-湖南省科技厅.docVIP

国家自然科学奖推荐书 ( 2016年度) 一、项目基本情况 项目名称 中文名 英文名 Pharmacogenomics study of personalized medicine 主要完成人 ,刘昭前,张伟,刘洁,陈小平 、推荐单位意见 该项目围绕药物基因组学基础、理论与实践开展了系列开创性研究，取得了创新性研究成果：（1）系统阐明了遗传因素对主要药物代谢酶的影响的分子机理、人群代谢特征、临床意义的影响；克隆了一个功能性突变等位基因，提出了药物代谢酶活性基因剂量效应。（２）在新兴的药物转运研究领域，发现了遗传多态对诸多转运体活性影响，并阐明其在口服降糖药、降脂药等药物转运中的功能，（３）对影响高血压、高血脂、糖尿病以及肿瘤等重大疾病治疗的药物靶点进行了临床药物基因组学研究与分子机理研究，获得了可应用的创新发现。 项目成果发表在国际临床药理学和药物基因组学顶级和主流期刊，8篇代表论著累计影响因子54.9，引用545次；20篇论文SCI影响因子163.0，他引1559次。出版了我国首部遗传药理学专著。曾获湖南省科技进步一等奖2项，中华医学科技奖一等奖和中国高校科学技术一等奖各一项。建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。 总之，项目在科学上取得重要进展，具有国际先进水平，被学术界广泛认可和引用，项目所获成果推动了我国药物基因组学的发展，也为当代药物个体化精准治疗打下了坚实的基础。 推荐该项目为国家自然科学奖 二 等奖。 三、项目简介 基因变异不但是个体传统表现型千差万别的重要原因，也是长期以来导致临床药物不良反应、疗效不好乃至治疗失败的重要原因。针对这一重大实践课题，项目展开了系统深入研究，历时30余年获得以下成果。 一、通过样查明了７个细胞色素P450药物代谢酶活性群体分布特征。系统30多种相关基因变异及相关单倍型群体分布及其对活性影响规律不同CYP450代谢酶基因构型对３０多种药物的代谢动力学特征及其相关在体与临床实践意义克隆了一个新的药物代谢酶功能多态基因提出了“基因剂量效应”理论。这些成果为我国现代药物个体化精准治疗了重要的科学基础。 二、查明了药物转运体BCRP、ABCC1和OATP1B1基因型在中国人群中的分布特征及对药物瑞苏伐他汀、普伐他汀那格列奈药代和药效动力学影响；发现乳腺癌耐药蛋白BCRP 421CA基因多态性显著影响瑞苏伐他汀血药浓度，是乳腺癌耐药蛋白基因变异对药物反应性差异影响的首篇报道，为他汀类调脂药物的“胆固醇逃逸”现象提供了新的解释。 三、以(1肾上腺素受体（(1-AR）、核转录因子7类似物基因（TCF7L2）ATP敏感性钾通道亚单位基因 (KCNJ11) 为代表，查明了药物作用靶点基因型中国人群中分布特征，发现这些基因的遗传多态性可显著影响美托洛尔或瑞格列奈的药物效应，为阐明药物作用靶点基因多态性导致药物反应个体差异的遗传机制提供了科学依据。 所列8篇代表性论文被他引次（SCI他引33次），其中５篇发表于药理学领域权威期刊Clin Pharmacol Ther；20篇核心论文被他引1次（SCI他引次），单篇最他引次并被JAMA、Physiol Rev和Nat Genet等国际权威期刊引用和高度评价；出版教材和专著5部，填补了我国药物基因组学的学科空白在理论成果支撑下成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”获专利授权，被CFDA批准为III类医疗器械应邀成为国际遗传药理学倡导组织（PGENI）全球7大中心之一在中华医学检验分会的倡导下，国家卫计委在项目完成单位建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。 研究成果奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。 、 （国内外同行在重要学术刊物学术专著重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，科技奖励等可在附件中提供证明材料。非公开（如私人信函等）不能作为评价依据） 本项目所列20篇核心论文他引总次数1331次（SCI他引次），单篇最大他引172次，所列8篇代表性论文他引总次数712次（SCI他引483次）（见附件1）。8篇代表性论文的主要学术观点分别被JAMA (IF=28.89)、Nature Reviews Drug Discovery（IF=28.71）、Physiological Reviews（IF=28.41）、Nature Genetics（IF=24.）、Pharmacological Reviews（IF=21.93）、Annual Review of Pharmacology and Toxicology（IF=）等医学领域的国际权威期刊引用（见代表性引文1-