中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论.docVIP

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论 ? ?????任何药理毒理研究，剂量设计是关键。剂量设计科学、合理、准确，是试验成功的前提。笔者从几年的审评工作中，发现剂量问题（如剂量的表示方法、换算和剂量设计等）是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题，现就此进行讨论。???? 一、剂量的常用表示方法???? 评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理，首先需明确药物剂量的表示方法。化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg，g/kg)来表示，近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法，但由于中药有不同类别，试验用受试物来源有所不同，故常见多种不同的表示方法，大致可归结为以下几种： ???? 1．中药复方制剂???? 以生药量（g生药/kg体重 ）表示：这是最常用的剂量表示法，无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物，均可折合成生药量来表示。???? 以浸膏量（g浸膏/kg体重）表示：一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验，采用了浸膏量的表示方法。但采用该种表示方法时，需说明浸膏量相当于多少生药量，以便进行剂量间的折算。???? 以制成品量（g/kg体重或mg/kg体重）表示：有些试验直接以最后的制成品进行试验，如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验，可用制成品量来表示，这时也需说明每g（或mg）制成品相当于多少生药量。???? 2．有效成分或有效部位类：???? 一般可用提取物或有效成分量来表示（mg/kg体重或g/kg体重），也可用制成品量来表示。???? 3．中药注射剂???? 以药材投料者，可用生药量表示。以提取物投料者，可用提取物量表示。对于冻干粉针，除以上两种方法外，也可用制成品量表示。???? 二、人与动物及不同动物间剂量的换算???? 人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。一般来说，动物的耐受性要比人大，即单位体重的用药量动物比人大；不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。因此，临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。关于剂量之间的折算，在多种试验参考书中均有描述，如《药理实验方法学》（徐叔云主编）、《中药药理研究方法学》（陈奇主编）、《中药新制剂开发与应用》（谢秀琼主编，人卫）、《新药临床前安全性评价与实践》（袁伯俊主编，军事医学科学出版社）等等，这些方法基本是围绕体表面积来折算，试验时可参考上述方法，在此不作详述。???? 三、申报资料中存在的几种问题???? 1．剂量表示不清???? 一些申报资料中给药剂量表示不清，给药剂量单位仅注明为“g/kg”，未明确是生药量、制成品量、中间体浸膏量还是提取物的量，或注明为浸膏量，但资料中未说明每g浸膏量相当于多少g生药量，因此无法判断剂量设计的合理性。分析造成这种情况的因素，可能有以下几种：试验者未对剂量单位的描述加以重视，申报资料中交待不清或有所疏漏。试验者本身不知生药量，因为目前许多药理毒理试验是申报单位委托其他单位完成，药理毒理与药学存在一定的脱离，委托者仅提供样品而未告之具体的处方用量，使得药理毒理试验者无法明确具体的给药剂量。???? 针对上述情况，建议在资料中注明给药量是指何种剂量，并重视说明受试物来源、配制方法等。???? 2、剂量表示前后不统一???? 有些资料剂量表示前后不统一，如药效学试验中采用“g生药/kg”，而长毒试验中却采用“g/kg”或“g浸膏/kg”。有些资料在剂量设计项下的临床拟用量与按处方量计算出来的结果不一致，有些则在不同的资料（药效、急毒或长毒）项下提供的临床拟用量不一致，因而常出现关于剂量倍数关系计算方面的错误。正因为这种计算错误，某些长毒试验资料中的剂量设计虽称已达临床拟用量的若干倍，但若按处方量折合的临床拟用量重新计算则相差倍数并不大，致使长毒试验剂量设计实际并不合理。分析其原因可能有：资料整理时疏忽或遗漏；药理毒理试验者与药学脱离，不知处方量；药理和毒理试验系委托不同的单位进行，申报单位提供的样品不同，提供的受试物所含药量即有差别，造成前后不统一。???? 上述情况提示，作为申报单位，在提供样品时应明确给药量，最好提供处方量（提供处方量还可为药理毒理试验者进行剂量设计提供参考，如是否含有毒性药材，含量为多少等）。???? 总之，药物剂量的表示必需统一，即药效学、一般药理学、药代动力学、急性毒性、长期毒性试验和其它毒性试验临床研究中的剂量表示需统一，这样才具有可比性，才具有有效性和安全性评价的基础。???? 3．剂量设计不合理???? 3．1药效学研究方面???? 药效学研究剂量设计不合理主要表现为：剂量设计过高：有些试验者单纯为了追求好的药效结果，提高剂量给药，设计的