乳腺癌的分子靶向治疗.docVIP

乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。近年来，分子靶向治疗已成为乳腺癌的有效治疗手段之一，并取得了令人瞩目的进展。 ??? 一、 HER2过度表达乳腺癌的治疗 ??? (一) 曲妥珠单抗用于HER2过度表达的晚期乳腺癌的治疗 ??? HER2(c-erbB-2)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在约20-30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。HER2 阳性乳腺癌患者生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。 ??? 曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)，是一种人源化单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌。其作用机制是与HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。曲妥珠单抗单用有效率为11-36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。??? Slamon 等报道以H(曲妥珠单抗，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周)+AC(ADM60mg/m2，CTX600mg/m2)或T(泰素175mg/m2，静滴3 小时)治疗469 例晚期乳腺癌。对未曾接受AC 治疗者随机分为AC 或AC+H 治疗，曾接受AC 治疗者，予泰素或泰素加H 治疗，每3 周为1 周期，共6周期。结果表明，化疗+H(235 例)与单化疗(234 例)组的有效率、中位肿瘤进展时间(TTP)、中位缓解期、中位治疗失败时间(TTF)、中位生存期分别为50.0%比32%、7.4月比4.6 月、9.1月比6.1 月、6.6 月比4.5月、25 月比20 月，提示与单用化疗相比，化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。 ??? 临床前的研究表明，多西紫杉醇(T)、卡铂(C)和曲妥珠单抗(H)之间有协同作用。在2006 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Forbes 代表BCIRG(Breast cancer international research group)报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG 007)的结果。 ??? 该试验在HER-2阳性的转移性乳腺癌患者中,比较了TCH(多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗)与TH(多西紫杉醇＋曲妥珠单抗)的疗效。该研究入组了263 例HER2 FISH 检查阳性的晚期乳腺癌患者，分为两组,分别给予TH (T 100mg/m2)或TCH (T 75mg/m2和C AUC=6)治疗，每3 周为1 周期。H 2mg/kg每周1 次(负荷剂量为4mg/kg)。共治疗8 周期，以后H 6mg/kg 每3 周一次，直到肿瘤进展。主要研究终点为肿瘤进展时间(TTP)，次要终点为总生存(OS)、缓解率(RR)、缓解时间(DR)、临床受益(CB)和安全性。 ??? 每组有131 例患者接受治疗，两组间患者的临床特征均衡。但是，只有52%的患者接受了试验方案中卡铂的特定剂量。204例患者出现肿瘤进展时，进行了疗效分析。TH和TCH在中位TTP (11.1月 vs. 10.4月，P=0.57)、ORR (两组均是73%)，DR (10.7 月 vs. 9.4月)和CB(两组均是67%)，均无统计学差异。最常见的3/4 度毒性是：感染(44% vs. 30%)、中性粒细胞减少性感染(22% vs. 12%)、血小板减少(2% vs. 15%)、中性粒细胞减少性发热(12% vs. 13%)、衰弱(5% vs. 12%)、贫血(5% vs. 11%)和腹泻(2% vs. 9%)。TCH 组有2 例(1.5%)患者因败血症死亡。绝对左室射血分数下降15%的发生率在TH 和TCH 组中分别是5.5%和6.7%。TH 组中有1 例(0.8%)患者发生了有症状的慢性心衰。 ??? BCIRG 007 研究表明，曲妥珠单抗联合多西紫杉醇是治疗HER2 阳性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。 ??? TAnDEM 试验选择HER2 阳性且ER 阳性的转移性乳腺癌(MBC)患者208 例，随机分为单用阿那曲唑(1mg/天)与阿那曲唑(1mg/天)＋曲妥珠单抗(负荷剂量4mg/kg，以后2mg/kg，每周1 次)组，治疗至肿瘤进展时停止。主要研究目标是无进展生存期(PFS)。两组患者的基线特征相似。 ??? 结果显示，研究组和对照组患者的PFS 分别为4.8 个月与2.4 个月(P=0.0016)。其中，可测量病变患者的有效率分别为20.3%与6.8%(P=0.018)；稳定36 个月分