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第二章 受体药理学 受体研究的形成和发展 受体研究的形成和发展 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设，1955年证实 1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药物与受体结合后产生效应之间的空白 70年代，确证N型乙酰胆碱受体的存在，而且分离、提纯得到Ｎ胆碱受体蛋白 受体的概念 受体receptor是位于细胞膜或细胞内能识别相应配体（ligand）并与之结合的一类物质。 化学本质：蛋白质 配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、某些药物和毒物等。 识别和结合：即通过高亲和力的特异过程，识别并结合与其结构上具有一定互补性的分子 传导信号：受体-配体相互作用可始动级联反应，将细胞外的信号以另一种形式传递到效应器 产生相应的生物效应 受体的特性（一） 1、高亲和力 受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常数KD值通常在nmol/L水平 2、特异性： 受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系 3、饱和性： 受体的数量是有限的 受体的特性（二） 4、可逆性： 配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换，因此会产生拮抗作用 5、区域分布性： 受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细胞 6、多样性： 同一受体可有多种亚型 受体的特性（三） 7、生物体内存在内源性配体 神经递质、激素、自体活性物质等 8、可调节性： 连续应用激动药：受体下调，脱敏 连续应用结抗药：受体上调，增敏 受体理论（一） 1、受体占领学说 1933年，Clark提出：药物对受体有“亲和力”（affinity），并以其亲和力和受体结合后产生效应，药物的效应与受体的结合量成正比 1954年，Ariens提出“内在活性”（intrinsic activity）的概念：药物在占领受体后，其效应大小不仅取决于亲和力，还取决于药物的内在活性 激动药：亲和力大，内在活性大 拮抗药：亲和力大，内在活性无 部分激动药：介于两者之间 受体理论（一） 1、受体占领学说 药物作用的强度与药物占领受体的数量成正比。 有时药物无需占领全部受体，而仅需占领部分受体就能产生最大效应，此时未被占领的受体称为储备受体（spare receptor） 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗作用，因此储备受体的存在提高了机体对药物的敏感性 受体理论（二） 2、二态学说 受体存在两种状态：失活态（R）和活化态（R*），二者呈动态平衡 激动药与R*结合产生效应，并促进R向R*转化 拮抗药与R的亲和力高，与激动药合用时，效应取决于激动药-R*与拮抗药-R两种复合物的相对比例 部分激动药与R和R*均有亲和力 受体理论（三） 3、速率学说 1961，Paton：药物的效应还取决于单位时间内药物与受体接触的总次数，与药物占领的受体数量无关 药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速率和解离速率成正比 激动药：结合速率快，解离速率快 拮抗药：结合速率快，解离速率慢 部分激动药：介于两者之间 受体理论（四） 4、诱导契合学说 Koshland，当药物和受体接触时，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，影响相邻部位的酶发生活性改变或生化反应，从而产生药理效应。 激动药：药物与受体结合形成新的构象， 并且不牢固、易解离 拮抗药：结合不导致构象变化，结合稳定 受体药物相互作用 药物是受体的外源性配体，通过化学键结合，包括离子键、氢键、范德华力和共价键等 1．药物和受体的结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→．．．→E 2．受体只有2种形式 [RT]=[R]+[DR] 3．药效是作用达平衡时测定的 4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成正比 受体动力学参数（一） 1．解离常数：KD = [D][R]/[DR] 反映D与R的亲和力，KD值大则亲和力低 2．亲和力（affinity）：K’=1/KD 反应药物与受体结合的能力 3．亲和力指数（pD2）: KD的负对数 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’) KD越小，亲和力越大，pD2越大，效应越强 受体动力学参数（二） 4. 药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比，一般由实验直接求得 KD = [D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D]) 若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生 若[D]KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应 若[DR]/ RT=50%