第四章毒性机制（mechanismsoftoxicity）.pptVIP

第 四 章 毒性机制（mechanisms of toxicity） 研究毒性机制应明确以下几点 ： 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果． 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关． 靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能． 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究 研究中毒机制步骤： 找出靶器官、靶组织 进一步找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用．毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology） 　　　主要研究化学物对生物体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制，为建立敏感、特异的预测试验，安全性评价与管理、安全性化学物（或药物）的设计与生产以及疾病的诊断和治疗提供科学依据。 机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicoloyg）领域的主要用途： 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（e.g.,cancer, Birth defects）． 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应（e.g., Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase ; Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）． 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病（e.g., Thalidomide）． 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、生物化学等基础学科的了解（e.g.,Tetrodotoxin）． 第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 　　　终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA等）反应或严重地改变生物学（微）环境，启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质． 　　　终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应的强度增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）：外源化学物经生物转化命名其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程 ． 增毒过程主要是使外源化学物转变为： 亲电物（electrphiles） 自由基（free radicals） 亲核物（nucleophiles） 氧化还原性反应物 （redox-active reductants） 亲电物的形成（formation of electraophiles） 　　　亲电物（electrophiles）：是一类缺少电子而使整个分子部位或全部带正电的物质． 　　　亲电物可与含电子的亲核物共享电子对而产生中毒反应，常常是外源化学物经Cyp450或其他酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等物质． 　　　阳性亲电物常由化学键断裂而形成 ． 自由基形成 （formation of free radicals） 　　　自由基（free radicals）：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子． 　　　自由基通过接受或失去一下电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成． 　特点： 　　　具有顺磁性． 　　　化学性质十分活泼． 　　　反应性极高，半减期极短，作用半径短． （一）自由基的类型（types of free radicals） 活性氧（reactive oxygen species, ROS）：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 单线态氧、 超氧阴离子自由基（O2.）、 羟基自由基（.OH）、 过氧化氢（H2O2）、 臭氧（O3） 氮氧化物（NOX）、次氯酸（HClO） (二) 自由基的来源（sources of free radicals） 生物系统产生的自由基 胞浆中的小分子：自氧化促使氧还原，产生氧自由基 胞浆蛋白质：黄嘌呤氧化酶xanthine oxidase、dopamine-β-hydroxylase、D-amino acid oxidase、and fatty cayl CoA oxidase 均可产生ROS 膜酶活性：lipoxygenase、cycloxygenase 吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发（respiratory burst） 过氧化酶体 线粒体电子传递过程能生成ROS 微粒体电子传递系统 亲核物的形成（formation of nucleophiles）是毒物活化作用较少见的一种机制.硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物 一、氧化还原活性还原剂的形