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心律失常形成相关基因的研究进展 　　作者：张琪 杨玉梅 　　【关键词】 心律失常 　　随着心脏离子通道功能研究的不断深入，离子通道基因在心律失常的形成中的作用越来越受到人们的重视。目前，已有多个离子通道基因被证明与心律失常的形成相关，包括SCN5A、KCNQ1、KCNE1、KCNE2、HERG、KCNJ2等。现就其研究进展作如下综述。 　　1 遗传性心律失常 　　遗传性心律失常是环境因素和遗传因素共同作用的结果，包括原发性心电疾病和致心律失常性心肌病，前者指无器质性心脏病的一类以心电紊乱为主要特征的疾病，包括长QT综合征、BRUGADA综合征、家族性房颤等，后者是心脏病伴发室性心动过速，包括致心律失常性右室心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病[1]。本文只对前者进行叙述。 　　1.1 长QT综合征 (long QT syndrome，LQTS ) 先天性LQTS是一种遗传性心脏病，其体表心电图表现为QT间期延长，尖端扭转性室性心动过速及室颤，部分患者有特征性的ST-T改变，临床上以反复发作的晕厥及常导致的猝死为特征[2]。传统上将其分为两种类型：(1)常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征(RW)，较常见，不伴有先天性耳聋，呈家族性发病，于1963年和1964年分别由Romano和Ward等首次报道。(2)常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征(JLN)，亦称心耳综合征、聋-心综合征，较少见，伴有先天性耳聋，此综合征于1957年由Jervell等首次报道[3]。 　　LQTS的心电生理特征主要为心室肌复极延长，随着分子生物学技术的发展，人们逐渐认识到LQTS是一种因基因缺陷而导致心肌细胞膜上跨膜离子通道亚单位异常而引起的疾病，其缺陷的离子通道主要为Na+通道或K+通道，从而导致其动作电位构型发生了改变，导致单个心肌细胞复极相延长和心电图上QT间期的延长。目前为止，已经明确LQTS的7个致病基因和300多种不同的突变[4]。根据其基因缺陷不同，LQTS可分为7种亚型，分别为LQT1(致病基因为KVLQT1)、LQT2(致病基因为HERG)、LQT3(致病基因为SCN5A)、LQT4(致病基因为AnkyrinB)、LQT5(致病基因为minK)、LQT6(致病基因为MIRP1)、LQT7(致病基因为KCNJ2)。 　　KVLQT1(LQT1)首先由WANG[5]等于1996年用原位克隆的方法证实。此基因的突变类型多为无义突变，还有错义突变、移码突变、剪接突变和缺失突变等，占LQTS基因突变的50%。它编码的是一种钾通道Α亚单位，是一种电压门控钾通道蛋白亚单位，需要Β亚单位作为辅助因子才能完成正常的通道功能，Β亚单位由minK(KCNE1)编码，这两种基因编码的Α、Β亚单位相互作用即形成了缓慢激活延迟整流钾电流Iks，而minK基因主要起调节作用[6,7]。 　　1995年，Current[8]等人报道了LQT2的致病基因HERG(KCNH2),此基因定位于染色体7q35~36。HERG编码心肌细胞的快速激活延迟整流钾电流Ikr的Α亚单位，它也需与Β亚单位组合完成通道功能。此Β亚单位由KCNE2基因编码，KCNE2为LQT6基因，定位于染色体21q22.1,它是一种新的钾通道基因，此基因突变使通道开放缓慢，关闭迅速，从而降低钾电流。和minK一样，KCNE2基因编码的通道蛋白的作用类似于Β亚单位，但它本身的突变也可导致恶性心律失常[9]。 　　1995年，WANG[10]等用候选基因定位法确定了LQT3的致病基因为编码钠离子通道的SCN5A。LQT3的变异导致的心律失常更容易发生在休息时，此时心律较慢。SCN5A突变是通过功能放大的机制起作用的，即SCN5A突变引起较小但持续不灭的内向钠电流Isus，从而使复极延迟及QT间期延长，但是Isus导致心率改变的机制在单个通道的基础上还未解决。Colleen[11]等应用理论和实验结合的方法对LQT3的一个突变T1795C进行了研究，目的是阐述依靠Isus的心率改变的分子机制，结果显示，决定Isus反转心率的是突变诱导的变异通道的功能放大在时间上持续的长度，而不是速度。这些结果将LQT3这一表型的诱导钠通道改变的突变与心率的变化间的转换关系在细胞电活动水平上进一步联系起来。目前已知，在1623残基位置处(R1623Q)，单个氨基酸置换可以导致LQT3，而在1620(M1620T)位置同样的点突变则导致Brugard综合征[12]。 　　LQT4的突变基因是AnkyrinB，它是在一个法国常染色体显性遗传LQTS家系中发现的，位于4q25~27。LQT4的基因克隆还未完成，