09第22章抗炎免疫药.ppt

第三节 器官移植排异反应临床用药 一、器官移植排异反应用药 排斥反应一直是困扰器官移植的一大难题，器官移植的历史也是一部人类与移植后排斥反应的抗争史，也使人们对排斥反应的认识和治疗手段不断提高。针对器官移植后机体易发生排斥反应，通过合理的免疫抑制治疗，积极预防排斥反应和合并症的发生，对移植受者长期存活十分重要。 1.器官移植排斥反应类型及特点 器官移植排斥反应分为宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主反应(GVHR)，我们通常所说的移植排斥反应即指前者。HVGR分为4种类型： (1)超急排斥反应(烈性速发型排斥反应)，通常发生于移植后48h内，没有治疗办法，只有准备再次移植，因此预防十分重要，移植前要严格进行ABO血型配型和预存抗体检查； (2)加速排斥反应，发生于术后3-5d内，治疗可用甲泼尼龙冲击或用单抗类免疫抑制剂； (3)急性排斥反应，多发生在术后前6个月，可用甲泼尼龙冲击或与单抗类免疫抑制剂联合用药治疗，及早诊断及时治疗多数患者可逆转； (4)慢性排斥反应，常于术后6个月发生，有的可由急性排斥反应转为慢性排斥反应，目前尚无有效的治疗措施，主要对症治疗。慢性排斥反应是影响器官移植效果的重要因素，其病因较多，发病机制目前尚不完全清楚，但各种发生慢性排斥反应的移植物均有共同的组织学损伤，持续性血管周围炎和内膜“同心圆”样增厚及移植物动脉硬化。 排斥反应发生机制目前还不完全清楚，比较公认的观点认为，器官移植后的排斥反应是直接针对移植器官这个外来抗原的免疫反应，是一种以细胞免疫为主，体液免疫为辅，还有许多非特异免疫因素共同参与的复杂的生物免疫行为。 为了解决移植排斥反应问题，需要长期使用免疫抑制剂来抑制机体的免疫系统，减弱它的识别、增殖及对移植器官进行攻击的能力，以保护移植器官的结构和功能。一旦停用免疫抑制剂，或者使用剂量不足，均可导致免疫系统对移植器官的攻击，这就是移植术后必须长期使用免疫抑制剂的原因。移植术后免疫抑制剂的应用，其目的是使机体的免疫反应控制到适当程度，适当降低机体的免疫敏感性，以预防或减轻对移植物的排斥反应。 2.器官移植常用免疫抑制剂 2．1免疫抑制剂分类 按主要作用机制分类及其常用药物：免疫抑制剂作用机制比较复杂，一种药物会有多个作用途径，而且迄今有些药物的作用机制尚未完全研究清楚，因此较难严格划分。按其主要作用机制作如下分类。结果见表1。 2．2 常用免疫抑制剂应用特点 糖皮质激素：糖皮质激素可通过多个环节抑制免疫反应，作用广泛而复杂。常规剂量下，糖皮质激素的免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活和黏附，但在大剂量进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫作用。糖皮质激素在治疗器官移植的排斥反应时，尤其是大剂量的冲击疗法及应用长程疗法，长期维持治疗，其不良反应明显。副作用主要是引起糖、蛋白质、脂肪及水电解质等一系列物质代谢紊乱，破坏机体的防御系统和抑制免疫反应能力，移植术后不少并发症如糖尿病、体重增加、高脂血症、骨质疏松都与使用大量激素有关，因此长期大剂量应用时要注意合理使用和预防不良反应。不良反应的程度与剂量相关，小剂量(强的松＜7.5mg／d)，可以维持治疗数年，副作用较小；中等剂量(强的松7.5-20mg／d)，在开始应用的1个月内，副作用较小，时间越长副作用渐增；大剂量(强的松20-60mg／d)，有较高的危险性，发生严重的药物反应的机会大大提高。 细胞毒类药物：硫唑嘌呤是最早应用的一种，它能抑制免疫器官中DNA、RNA及蛋白质的合成，因此抑制淋巴细胞增殖反应。其口服吸收良好，体内代谢完全，但对骨髓仍有一定抑制作用，能引起粒细胞缺乏及血小板数量下降。临床上已逐渐被霉酚酸酯等新型免疫抑制剂替代。 干扰代谢药物：咪唑立宾(商品名：布罗迪宁)，为咪唑核苷，属代谢免疫抑制剂，为嘌呤类似物，由Eupenicillium brefeldianum M-2166菌中分离得到，1984年获日本厚生省批准用于肾移植术后排异反应的预防及治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、肾病综合征及系统性红斑狼疮等。1979～1982年，日本一些移植中心对咪唑立宾在临床肾移植中的应用价值进行了研究。在日本咪唑立宾已取代硫唑嘌呤，并与其它免疫抑制剂组成不同的组合方案在临床肾移植中广泛使用，主要用于肝功能不正常，严重白细胞减少且难以使用硫唑嘌呤的患者。 但是，日本以外的国家却很少使用，我国有少量肾移植患者使用咪唑立宾与其它免疫抑制剂组合的治疗方案。咪唑立宾在细胞内通过腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸咪唑立宾，后者是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶的竞争性抑制物，故咪唑立宾能竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成。体外试验证明，咪唑立宾具有以下