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拮抗血管增殖在乳腺癌治疗中的应用进展 　　作者：郑建彬　孙强　 作者单位：100032　中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院西院乳腺外科 　　【关键词】 拮抗血管增殖 乳腺癌 应用进展 　　血管增殖在肿瘤组织的增殖、浸润、转移过程中发挥重要作用。肿瘤诱导的新生血管常常结构异常，具有不规则分支、动静脉短路，有较高的通透性以及较高的组织静水压等特点[1]。肿瘤细胞介导的血管增殖涉及机体的分子及细胞水平的参与调控。前期研究证明乳腺癌组织在早期即可表现出血管增殖的表型，并且在应用微血管密度作为血管增殖的评价指标时，证实血管增殖程度与乳腺癌患者骨髓微转移以及生存预后相关[2]。抑制血管增殖成为乳腺癌治疗的一个重要靶点，本文就抑制血管增殖在乳腺癌治疗方面的最新进展试作一综述。 　　一、血管增殖 　　血管增殖在胚胎发育、伤口愈合以及炎症等生理过程中起重要作用，涉及的细胞及分子较为复杂。目前对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/VEGF受体(VEGFR)通路的研究最为深入。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盘生长因子(placenta growth factor)[3]，其最为重要的生理作用是促进内皮细胞(endothelial cells，ECs)生长，是ECs的存活因子，并可增加血管的通透性，促进血管扩张[1]。VEGFR主要表达于内皮细胞及骨髓源细胞，主要包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2在介导血管ECs增殖和血管增殖过程中起主导作用，VEGFR-1则是一个假受体，可以抑制血管增殖。VEGFR-3主要表达在淋巴管的ECs，介导淋巴结的增殖[1-2]。此外如轴突导向分子(axon-guidance molecules)、血小板源性生长因子(PDGF)和血管生长素(angiopoietins)等也参与调节了ECs的增殖过程。与之对应，Thrombospondin是广为人知的抑制与肿瘤生长及转移相关的血管增殖的因子，其他的如endostatin，tumstatin以及vasostatin等也都证实有抑制血管增殖的作用[4]。另外，骨髓源性内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPC)在各种细胞因子如VEGF、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的作用下，可进入外周血并可最终分化为新生血管的内皮细胞，外周的EPC可能作为生物标记用于评价肿瘤血管增殖以及对治疗反应性[5]。 　　二、作用于血管增殖过程的药物 　　(一)贝伐单抗在乳腺癌中的应用 　　贝伐单抗是人源化抗VEGF单克隆抗体，与VEGF高亲和力结合，可中和VEGF-A的所有异构体，其在人体内半衰期约17～21 d[6]。贝伐单抗在转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)的治疗中已经确立了重要的地位，并于2008年经FDA批准联合紫杉醇(T)类药物应用于MBC的一线治疗。 　　首个应用抗血管增殖药物治疗MBC的Ⅲ期临床试验共入选了462例患者[7]。对曾因MBC而接受过蒽环类(Ant)药物或紫杉醇类药物治疗的患者随机应用卡培他滨(Cap)或卡培他滨+贝伐单抗(Avastin;Genentech，South San Francisco，CA，USA)。两组患者卡培他滨的剂量均为2500 mg?(m2)-1?d-1，bid口服，d1～14，每3周一次 [如果肌酐清除率在30～50 ml/min，则改为1875 mg?(m2)-1?d-1]。而联合治疗组的贝伐单抗剂量为15 mg/kg，iv，d1，每3周一次。结果发现客观缓解率(objective response rate，ORR)在联合治疗组有显著性增加，IRF(independent review facility)19.8%(95% CI,14.7%～25.0%)vs.9.1%(95% CI,5.4%～12.9%)(P0.001);两组间的无进展生存期(progression free survival，PFS)差异无统计学意义，IRF[4.86个月 vs.4.17个月，HR 0.98(95% CI,0.77～1.25);P=0.857];总生存期(overal survival，OS)(15.1个月 vs.14.5个月)差异无统计学意义。两个治疗组中副作用如腹泻、口腔炎、手足综合征、血栓事件以及严重出血的发生频率和严重程度相近，在3～4级的不良事件中，只有高血压的发生概率在两组差异有统计学意义(17.9% vs.0.5%)。试验提示贝伐单抗虽然没有改善OS，但