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提取物溶栓作用的研究进展 　　　　作者：巴吐尔?买买提明　帕尔哈提?克里木 　作者单位：新疆医科大学药学院药理教研室， 新疆乌鲁木齐830054 　　【关键词】 心血管 　　在心血管疾病中，血管栓塞性疾病(心肌梗死、脑血管意外和外周血管疾病、动脉粥样硬化基础上发生的心肌缺血等)严重地危害着人类的健康。流行病学资料表明，欧美地区心肌梗死和心绞痛的死亡人数占总死亡人数的比率为25.6%～42.1%。在我国40岁以上的人群中心肌梗死发病率为39.7%～64.0%/10万，死亡率高达20.7%～41.9%[1]。目前认为，血管栓塞主要起因于血栓形成、血管壁痉挛和血管壁增生。 在这种病理状态下，多种凝血因子增加，抗凝物质减少，纤溶活性降低。纤溶活性降低是导致血栓形成的主要原因之一。溶栓药物是在纤维蛋白支架上通过蛋白水解作用溶解已形成的血栓，用于治疗血栓栓塞性疾病的药物。预防血栓形成及溶解血栓是防治血栓栓塞性疾病的主要手段。溶血栓治疗可提高患者的生存率，并改善其预后。近几十年来，该病的发病率逐渐升高，因此，寻找高效、安全的抗栓、溶栓药物也显得尤为重要。本文从提取物的溶解血栓作用方面进行综述。 　　1微生物提取物 　　1.1链激酶(streptokinase, SK)SK是C组Β溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，相对分子量(MW)为48 000。它不直接激活纤溶酶原，而是通过形成1∶1的链激酶纤溶酶原复合物，使纤溶酶原转化为活性纤溶酶。SK是非选择性纤维蛋白溶解剂，因此其活性不需要纤维蛋白的存在，对血栓与血浆中的纤溶酶均有激活作用。血栓中纤溶酶激活有溶栓作用，而血浆中纤溶酶被激活后则引起短暂的高纤溶酶血症并耗竭血循环中Α2抗纤溶酶和降解血浆中凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等，其后果产生全身性纤溶及抗凝状态，在溶栓治疗过程中有出血的危险[2]。SK可通过激活纤溶酶介导的舒血管素，使凝血酶活化，表现出一定的促凝血活性[3]。SK具有抗原性，可引起过敏反应。 　　1.2葡激酶(staphylokinase, Sak)Sak是由溶原性金葡菌分泌的一种蛋白水解酶，其基因经克隆在大肠杆菌中表达，提取分离得重组葡激酶。它是含136个氨基酸的单链多肽，MW为15 000。作用机制与SK相似，但也有不同。Sak对纤维蛋白有选择性，在无纤维蛋白存在时迅速被Α2抗纤溶酶抑制，纤维蛋白可以降低Α2抗纤溶酶对Sak的抑制率[4]。Sak本身不是酶，对纤维蛋白原的激活作用很弱，不影响纤维蛋白原、纤溶酶原和Α2抗纤溶酶水平。它与纤溶酶原(Pg)结合成1∶1的分子复合物SakPg，在血凝块表面痕量纤溶酶(Pm)作用下转变成SakPm，激活游离的Pg变成Pm，溶解血栓，因此SakPm才是真正的酶。Sak具有特异性的溶血栓作用，不引起全身性纤溶状态，作用较强，纤维蛋白特异性高，出血副作用较少，尤其对陈旧性血栓和富含血小板的血栓溶栓作用比其他药物强。它是一种异体蛋白，因此可能引起机体免疫反应。首次给药14 d产生抗体并能维持7个月[5]。 　　1.3枯草杆菌N乙酰基转移酶(Subtilisin NAT)是从枯草杆菌中提取的丝氨酸蛋白酶，由275个氨基酸组成，MW为27 700 ，具有纤维蛋白溶解活性。纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)是组织性纤溶酶原活化剂(tPA)的主要抑制剂，与纤维蛋白溶解活性有关。Subtilisin NAT可以降低PAI1的活性，调整PAI1与tPA在血液中的比率，对PAI1活性增强引起的纤维蛋白血块有很好的溶解作用，而不激活纤溶酶原[6,7]。 　　2植物提取物 　　2.1银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract,GbE)银杏是中国传统的名贵中药，银杏叶提取物为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba)叶中提取的有效成分，含银杏苦内酯(≥6%)及银杏黄铜(≥24%)，均为强血小板活化因子拮抗剂。研究发现GbE可拮抗血小板活化因子(plateletactivating factor,PAF)，减少血小板聚集，阻碍血栓形成，抗氧化，清除自由基和过量的一氧化氮(NO)，保护受损的血管内皮细胞[8]。GbE中的黄酮类化合物具有抗氧化和清除NO自由基的作用[9]。Zhang等[10]发现GbE可缩短缺血再灌注后的鼠脑电波(EEG)恢复时间，抑制缺血时的超氧化物歧化酶(SOD)下降和丙二醛(MDA)的增加，从而保护脑细胞。GbE 能保护缺血状态的神经原，调整纤维蛋白溶解活性[11],减少脑梗塞面积[12]。 　　2.2纳豆激酶(Natokinase, NK)[13]纳豆是日本传统的发酵食品，由大豆经枯草杆菌(Bacillus subtilis)或纳豆菌(Bacillus