新型铂类抗癌配合物的研究进展.docVIP

Research Progress of New Types of Pt-Based Antitumor Coordination Compounds Li Wenxian, Zhang Jinchao, Gong Yuqiu, Xiong Chunhua Abstract In this paper, the research progress of several new types of Pt-based antitumor coordination compounds during last 10 years were reviewed.Key words Antitumor medicine, Pt-Based coordination compound.摘要 铂类抗癌配合物的研究是目前世界的一大热门课题。本文简述了近10年来新型铂类抗癌配合物的研究进展。关键词 抗癌药物 铂类配合物 新型铂类抗癌配合物研究进展 李文献 张金超 龚钰秋** 熊春华#(浙江大学西溪校区化学系 杭州 310028 #浙江丽水师范专科学校 丽水 323000) ??? 癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一。据统计，全世界因癌症死亡的人数每年达600万，在我国约有130万，平均每死亡5人中就有1人死于癌症。所以对癌症药物的研制，便成为世界范围内科学工作者一个十分迫切的课题。??? 自从1969年卢森堡(Rosenberg. B.)首次报道了顺铂(1)的抗癌活性后[1]，无数科学工作者对铂类抗癌配合物进行了广泛、深入的研究，合成了2000多种铂类抗癌活性配合物，但进入临床阶段的只有二十几种。在世界范围内，进入临床应用的除顺铂外，也仅卡铂(2)一种[2]。另外，还有两种铂配合物的使用在某些国家得到认可，LHDP(Oxaliplatin)(3)在法国和一些欧洲国家用于转移性结肠癌的二级治疗[2]；254-S(Nedaplatin)(4)的使用在日本获得批准[2]。我国在70年代末80年代初，开始有铂类抗癌配合物的研究报道[3,4]，但主要集中在顺铂、卡铂及其类似物的合成、药理和机理等方面，对于新型铂类抗癌配合物的研究报道很少。张金超等合成了一系列二羧酸的混胺铂类配合物[5,6]，并对其活性做了初步研究。这类配合物的研究尚属首次。 ? ??? 在顺铂发现后的很长一段时间里，对铂类抗癌配合物的研究大多是依据Cleare和Hoeschele概括的构效关系来进行的[7]，即改变其平面正方形周围的基团，合成顺铂的类似物。从目前的情况看，这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂，且仍不能有效克服毒副作用和交叉抗药性等缺点。为了寻找高效、低毒、水溶性好又无交叉抗药性的新型铂类药物，近10年来，科学工作者主要从以下途径进行研究：??? (1) 将顺铂的非离去基团换上具有生物活性的基团??? (2) 合成抗癌机理不同于顺铂和卡铂的配合物 1 具有生物活性非离去基团的配合物??? 近年来，具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛的兴趣。Denny小组把9-苯亚氨基吖啶(5,6)、吖啶酰氨(7,8)与乙二胺、1,3-丙二胺通过多个亚甲基结合了起来[8,9]。这些化合物作用于对顺铂有抗药性的细胞组时，表现出比目前其他铂配合物更高的活性。并且发现，在吖啶环的4位取代的配合物(8)比2位取代的配合物(7)活性更高。 ? ??? 另外，还有很多类似的工作，如Lippard小组换上了9-氨基吖啶和氯喹酸[10]，溴化乙啶[11]，吖啶橙[12]； Gust等换上了与雌激素受体键合的雌激素[13]；还有的换上了氨基酸，糖，抗锥体虫剂[14,15]。但到目前为止，这类化合物还未进入临床。 ? 2 Pt(Ⅳ)配合物??? 在铂类配合物的研究过程中，由于顺铂构效关系的原因，前20年基本上是围绕二价铂的配合物来进行的。直到80年代初，为了提高病人的生活质量，人们希望能有一种口服的铂类抗癌药物，四价铂抗癌配合物的研究逐渐开展起来，其中最具代表性的就是JM216(9)。这种配合物可以口服给药，且与顺铂无交叉抗药性。已进入临床Ⅱ期试验。另外，还有两种四价铂配合物，iproplatin(10)和ormaplatin(11)也已进入临床阶段。 ??? 对四价铂配合物的抗癌机理已经有一些研究，但还不是很清楚。最普遍的假设认为，四价铂配合物进入人体后，在细胞外被还原成两价铂配合物，然后进入细胞内，与DNA进行结合[16-18]。??? 对四价铂配合物的动力学也进行了一些研究，在铂(Ⅳ)配合物的八面体结构中，轴向配体与金属离子键合力的大小对反应过程中Pt(Ⅳ)还原成Pt(Ⅱ)影响巨大。对非离去基团不同、轴向配体相同的配合物的研究表