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精神药效动力学 第一部分 临床精神药理学的神经生物学基础 化学性神经传递不仅在维持神经元的功能及神经系统各神经元之间相互联系中起重要作用，而且是精神疾病作用的靶点。精神疾病常常有神经传递的异常改变。化学神经传递对于现代精神药理学具有重要意义。熟悉化学神经传递的基本原理和过程是深入理解精神药物对中枢神经系统的效应及探索精神疾病本质的基础。 一. 突触 神经元之间的连接主要发生在轴突与树突之间，这种结构称为突触。神经元间的信息传输主要是通过突触完成。突触结构包括突触前膜、突触后膜和突触间隙。突触前膜和突触后膜上分布着大量的离子通道和受体，这些离子通道的开闭受到膜电位和受体的调节。突触间隙内含有大量的神经递质和酶，调节着突触后膜离子通道的开闭。当突触前神经元传递信息（神经冲动）时，位于突触前膜内的神经递质囊泡与突触前膜结合，并将神经递质释放入突触间隙，进入突触间隙内的神经递质与位于突触后膜的受体结合，使位于突触后膜上的离子通道的通透性发生改变，钠、钾、钙等离子进入突触后膜，引起突触后膜去极化，使突触后神经元产生神经冲动，同时进入突触后膜内的钙离子激活一系列的化学反应，从而引起相应的生理功能。 二. 化学神经传递的“三维”特性 1. “空间”——化学神经传递在一定神经解剖基础上进行 神经传递具有一定的空间性。从解剖空间概念上理解，神经系统可被想象为一幅复杂的集成线路图，成千上万的神经元籍着像“金属丝”一样的神经轴突连接。神经电冲动可被输送到任何线路连接处。解剖学上神经元之间的连接是呈网络状而非线形的联系。这种连接的重要结构是突触。神经元发出的电冲动从沿着轴突从神经元一端传送到另一端，但电冲动不能直接跨越突触间隙在神经元间传递。神经元之间的传递是由一个神经元释放一种化学介质，即神经递质，作用于另一个神经元。这种传递只发生在突触，而且是单向传递，即由突触前膜的神经元向突触后膜的神经元传递，神经元间通过这种方式得以联系。因此，神经元间的联系是化学联系，而不是电联系。即由上一级神经元的电冲动在突触部位转变为化学信号，再作用于下一级神经元，从而完成神经冲动在突触间隙中的传递，初级神经元的电冲动转化为初级神经元与次级神经元突触间的化学信号，最终完成化学神经传递，该过程称之为化学性神经传递（chemical neurotransmission）。 突触前膜释放的化学递质经扩散通过突触间隙到达相应的突触后膜，在扩散的过程中化学递质作用于突触前、后膜上特定的受体。这对理解一些通过作用受体的药物作用很重要。此外，神经化学信号从一个神经元传递到另一个神经元时，可由于弥散作用而溢出到远离突触的部位。即神经传递能发生在递质弥散半径之内的任何存在的受体。就药物的作用而言，其不单可以影响解剖学上有联系的受体，还能影响弥散半径之内的同类或其他类型的受体，或者兴奋，或者阻断。这也是精神药物多重作用产生的最主要机理。 2. “时间”——快突触传递慢突触传递突触快突触传递慢突触传递快速突触传递突触前神经细胞释放神经递质（例如：谷氨酸γ-氨基丁酸），突触后细胞膜上的受体结合，造成其离子通道打开，离子进出细胞，神经电信号从突触前传到突触后细胞了。慢速突触传递脑内神经递质（例如：），它与受体结合后，不是造成其离子通道打开，而是促使细胞产生第二信使来传递信息。这种突触传递效应较慢，但持续时间较长慢速突触传递对维持脑的基本功能（如：清醒状态、情绪、意识等）都很重要。它还能调控快速突触传递，从而使得运动、知觉和语言成为可能。慢速突触传递是通过蛋白质的磷酸化和去磷酸化实现的。蛋白激酶能给许多不同的靶蛋白加上磷酸基团，这个过程称为磷酸化。它能使靶蛋白的结构和功能得到改变。有一类靶蛋白就是离子通道。磷酸化会调节离子通道开关的大小和快慢，以改变神经细胞的兴奋性。另一类靶蛋白是神经递质小泡上的调控蛋白，磷酸化能控制神经递质释放的快慢和多少。还有一类靶蛋白是细胞内的酶及其调控分子，磷酸化能改变它们的活性，从而影响细胞的各种功能。蛋白质磷酸化是脑内一种普遍的生化机制，而慢速突触传递也具有广泛的生理功能。目前精神药物，都是在研究慢速突触传递的基础上发展起来的a2+经钙通道大量内流过度兴奋谷氨酸能神经元，最终导致神经元中毒甚至死亡，这是某些神经退行性疾病发生的可能途径。（2）神经传递减少： 阿尔采默氏病、亨廷顿病可由于神经元的退行性变及死亡导致化学性神经传递减少甚至无神经信息传递。（4）神经元兴奋性异常增加：神经活动亢进可能与抑制性神经冲动发放不足或兴奋性神经冲动发放过多有关，这是癫痫、精神分裂症及惊恐障碍可能发生的机制。（5）神经传递不平衡：当调节锥体外系功能的黑质-纹状体通路的胆碱能神经递质ACh和DA能神经递质DA不协调时即导致Parkinson病，此外，神经传导比率改变可