1.吩噻嗪类.ppt

第六章精神神经疾病治疗药Psychotherapeutic Drug Central Nervous System Drug 抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenic drugs），主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）和抗燥狂药（Antimanic drugs），主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑(Antimanic drugs) —、抗精神病药 （Antipsychotic drugs） 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制， 吩噻嗪类药物的空间构象 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的代谢 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。 吩噻嗪类药物的化学合成 吩噻嗪类药物的合成 吩噻嗪类药物的稳定性 噻吨类化合物结构特征 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。 硫杂蒽类药物化学结构及氯丙嗪指数 几何异构体 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐[N，N-Dimethyl-2-chloro- 10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride]，又名冬眠灵。 本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水溶液的pH值为4~5。 氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。 奋乃静 Perphenazine 化学名为4-[3-（2-氯吩噻嗪-10基）-丙基]-1-哌嗪乙醇[4-[3-（2-Chlorophenothiazin -10-yl）-propyl]-1-piperazineethanol]。 奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色渐褪去。 奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。 氯普噻吨 Chlorprothixene 化学名为（Z）N，N - 二甲基- 3 - （2- 氯- 9H- 亚噻吨基-9-）-1-丙胺3-(2-Chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine 。 本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.96～99℃ 氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。 氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。 丁酰苯类药物的发现 对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍； 延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊