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淀粉蛋白前体β位分解酶1与阿尔茨海默病胶质细胞相关性研究进展 　　作者：蔡志友 晏勇 作者单位：重庆医科大学附属第一医院神经内科重庆市神经病学重点实验室，重庆 400016 　　【关键词】 阿尔茨海默病 胶质细胞 淀粉蛋白前体Β位分解酶 　　阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知功能减退为特征的神经变性疾病。大量研究发现AD发病和胶质细胞密切相关，胶质细胞在神经变性病的发病机制中有着不可忽视的作用。在AD疾病早期，它们可局限、分解、吞噬Β淀粉样蛋白(AΒ)，阻止AΒ聚集和沉积，维护中枢细胞微环境如转运兴奋性氨基酸、清除自由基等发挥脑保护作用。随着疾病进展，胶质细胞本身受到损伤，不但不能发挥保护作用，反而释放各种有害因子，参与氧自由基形成及兴奋性毒性作用，加重神经元损伤。同时，激活的星形细胞和反应性星形胶质细胞增生本身也会产生Β分泌酶即淀粉蛋白前体Β位分解酶1(Βsite APPcleaving enzyme 1，BACE1)，分解淀粉前体蛋白(APP)，产生AΒ。AΒ在AD发病机制中发挥着决定性作用，AΒ是一种由APP剪切而成的肽，AΒ是在BACE1蛋白切割酶作用下形成的〔1〕。最新研究发现，缺乏BACE1的动物甚至在APP过量表达的时候都不能产生AΒ肽。大量研究表明抑制BACE1表达，AD就会得到控制。因此，BACE1倍受医学界的关注，成为研究AD的一个热点。 　　1 BACE1概述 　　BACE1是一种膜结合的天冬氨酸蛋白酶，是AΒ形成的限速酶。1999年，Vassar、Yan、Sinha等几个研究小组采用不同的方法，报道了具有Β分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶，分别被命名为BACE、Asp2或memapsin2，后证明它们是同一个分子。不久，发现另一酶的基因与BACE1有55%的同源性，命名为BACE2。BACE1和BACE2具有天冬氨酰蛋白酶(aspartyl proteases)的特征性模体，两种BACE有501个氨基酸组成。此外，两者的关键氨基酸序列也与天冬氨酰蛋白酶中胃蛋白酶(pepsin)家族的其他成员有同源性，不同的是BACE属于Ⅰ型跨膜蛋白，含有活性中心的胞外结构域、单链跨膜结构域和较短的胞内结构域，BACE1和BACE2具有高度同源性。只是其两者的表达模式、降解APP的位点存在差异。近来研究表明，BACE2虽然在Β分泌酶位点裂解APP，但是它在AΒ结构域内的裂解更有效，因此BACE2的裂解可抑制致病的AΒ生成〔2〕;而BACE1反义寡核苷酸显著抑制Β分泌酶的活性，BACE2则不能〔3，4〕。BACE1基因剔除的鼠Β分泌酶活性丧失，AΒ显著减少，动物发育正常，组织形态、行为等与正常鼠无明显差异，为Β分泌酶作为AD治疗靶点的可行性提供了证据。 　　2 BACE1和AD小胶质细胞 　　激活的小胶质细胞(microglia，MG)引起的炎症反应是AD的核心病理机制之一。MG是中枢神经系统的免疫细胞,在致炎因素作用下小胶质细胞被激活成反应性小胶质细胞。反应性小胶质细胞既具有保护神经元的作用,也能分泌细胞毒因子、补体蛋白而损害神经元〔5，6〕。MG最主要的特征就是中枢神经系统稳态环境的敏感性，一旦中枢神经系统稳态环境发生改变，MG迅速被激活，并且分泌释放大量产物，比如蛋白水解酶、细胞活素类、ROS介质、活性氮介质等细胞毒性物质。激活的MG分泌炎症因子(TNFΑ、IL1Β、IL6等)、趋化因子、炎症介质，在AD脑内可以见到明显增高的炎症因子和趋化因子。慢性持续性小胶质细胞炎症反应释放炎症介质介导神经毒性作用的发生，损伤神经元。近来研究发现AD不同发病环节，即异常神经递质含量、过多的中枢神经系统氨基酸含量、过强的免疫炎症反应、细胞因子过度表达、AΒ沉积和tau蛋白异常磷酸化、神经元代谢异常、自由基产生和氧化应激损伤等和被激活的MG有联系。在AD发病过程中，激活的小胶质细胞还可以通过增加BACE1分泌影响AD。在AD早期病变(AΒ沉积斑还未形成阶段)，激活的小胶质细胞和星形胶质细胞和BACE1的表达具有时间上、空间上的正比相关一致性。Heneka等研究发现3个月转基因APP小鼠没有AΒ沉积斑形成，但是BACE1和mRNA表达都有明显增高，和局灶性的小胶质细胞和星形胶质细胞激活数目、激活后释放的炎症因子(IL1Β、IL6、MHCⅡ)表达量具有一致性〔7〕。Yamamoto等〔8〕也研究证实了IFNΓ和TNFΑ参与了转基因APP小鼠AΒ沉积和BACE1表达。Yamamoto等通过敲除IFNΓ型受体 (interferongamma receptor type Ⅰ)基因的转基因APP鼠发现胶质细胞激活的数目和BACE1表达的量明显降低，AΒ清除