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激素难治性前列腺癌治疗进展 　　作者：王黎 综述, 姚启盛 审校 作者单位：郧阳医学院附属太和医院泌尿男科，湖北 十堰 442000 　　【关键词】 激素难治性前列腺癌;前列腺癌;HRPC 　　前列腺癌在西方国家是男性人群中最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率也呈明显的上升趋势，中国1993年前列腺癌发生率为1.71人/10万人口，死亡率为1.2人/10万人口，1997年发生率升高至2.0人/10万人口，至2000年4.55人/10万人口[1]。内分泌治疗已成为对于外科手术或放射治疗不能奏效的前列腺癌的标准治疗方法，然而在经过一定中位缓解期(一般为18～24个月)后，原来对内分泌治疗敏感的前列腺癌转为激素难治性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer,HRPC)。前列腺癌细胞在雄激素撤除后仍不断增殖，病程进展恶化，患者的中位生存期仅仅12～18个月[2]，对这部分患者进行有效的治疗成为临床工作的难点。目前临床研究疗效评价指标包括：生活质量、生存期评定和疗效判定。通常学者们认为PSA 比基线降低 50%以上，并且持续6～8周与患者的预后改善相关，因而多以PSA作为疗效评定指标，都以PSA降低50%以上持续4 周且没有其它的临床进展证据作为疗效观察终点[3]。本文就采用该判定为基础的HRPC治疗进展进行综述。 　　1 内分泌治疗 　　欧洲泌尿外科学会在其2007年前列腺癌诊疗指南中认为HRPC患者依然需要保持雄激素去势水平[4]，主要是二线的抗雄激素治疗，包括抗雄激素药物的撤停、肾上腺皮质激素、抗雄激素药物、P450酶抑制剂、雌激素和孕激素和生长抑素类似物。 　　1.1 肾上腺皮质激素类 　　糖皮质激素能减低垂体产生的促肾上腺皮质激素，从而抑制肾上腺激素(包括肾上腺来源的雄激素)的生成。糖皮质激素还可能通过干扰细胞内信号传导路径，直接抑制肿瘤细胞生长。小剂量肾上腺皮质激素可通过负反馈抑制ACTH分泌，从而降低肾上腺源性雄激素的合成。强的松和氟他胺治疗症状性HRPC三期临床试验显示在肿瘤进展平均时间，持续反应时间或总体生存时间，两者间无明显差异，但强的松组生活质量包括疼痛、乏力、食欲、胃肠反应等参数评价显示强的松明显优于氟他胺[5]。 　　1.2 其他抗雄激素药物 　　比卡鲁胺为单纯的雄激素受体拮抗剂，具有外周选择性，无雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，比卡鲁胺与雄激素受体的结合力更强，并且对突变或超敏的雄激素受体仍有拮抗作用。由美国西南肿瘤治疗协作组(SWOG)完成的临床试验[6]等评估了比卡鲁胺治疗激素非依赖性前列腺癌的疗效。国内华立新[7]等对28例HRPC患者给予比卡鲁胺治疗后，18例患者PSA水平下降，平均持续8.5月，其中10例患者PSA下降大于50%，临床症状改善8例，比卡鲁胺作为二线激素治疗药物对于激素抵抗性前列腺癌有一定疗效。 　　尼鲁米特同样作为雄激素受体拮抗剂，可明显降低氟他胺或比卡鲁胺治疗失败的非激素依赖性前列腺癌患者的血清PSA值。加拿大的一项临床试验[8]对28例HRCP患者给予尼鲁米特治疗，其中18例(64%)患者的血清PSA值出现下降，其中8例下降幅度达50%以上且维持时间超过3个月，尼鲁米特对曾出现抗雄激素撤停反应者较无该反应者的疗效更为明显。对于缓解前列腺癌骨转移的骨性疼痛，尼鲁米特也达到较高水平。 　　酮康唑不但可抑制肾上腺合成雄激素,且对前列腺癌细胞具有直接的细胞毒性作用，但是临床试验[9]证明其对于HRPC患者的PSA缓解率和PSA进展的平均时间，单纯抗雄激素药物撤停，或在撤停基础上联合酮康唑和氢化可的松治疗，两者无明显差异，因而抗雄激素药物撤停联合酮康唑+氢化可的松是否优于单一抗雄激素药物撤停目前尚无定论。 　　1.3 雌激素 　　大剂量雌激素能与雄激素竞争雄激素受体,并在体外试验中显示出对前列腺癌细胞的细胞毒性作用。已烯雌酚化疗在临床试验中显示有一定的作用，但因已烯雌酚具有严重的心血管副反应和血栓形成并发症，不建议已烯雌酚应用于前列腺癌的临床治疗。 　　1.4 生长抑素类似物 　　临床单一应用生长抑素类似物证明对HRPC的效果不好，而联合用药则表明生长抑素类似物对HRPC有一定疗效，特别是在缓解骨疼痛方面。Koutsilieris报道[10]，联合应用生长抑素类似物和地塞米松，能使HRPC患者的中位生存期为12个月，且有效提高生存质量和改善骨性疼痛。目前认为其机制可能:⑴对前列腺腺癌细胞神经内分泌效应的抗凋亡有抑制作用;⑵发挥类似雌激素样对前列腺腺细胞直接细胞毒作用相关[11]。 　　2 化疗 　　HRPC的化疗主要是