成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展课稿.ppt

成人ALL的复发耐药 ? Ph+ ALL 复发耐药 – ABL基因突变的检测 – 药物的选择 ? Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) ? Nilotinib (V299L, T315A, or F317L/V/I/C) ? High dose Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib ? ? Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCT IFNa联合TKI克服耐药 ? Punatinib (T315I), Bosutinib, 2012 FDA批准 成人ALL 行Allo-HSCT的选择 ? High Risk ALL in CR1 Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1 Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-86 PETHEMA ALL-AR-03 TrialAllo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OS J Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604 MRC /ECOG 随机对照研究： Sib-HCT v.s. Auto-HCT/CT in SR-ALL（CR1） 标危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 疗效明显优于自体移植和化疗 Blood,?2008?Feb 15;111(4):1827-33 前瞻性研究：Allo-HCT v.s. Auto-HCT/CT Curr Hematol Malig Rep 2009, 4:139–147 不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效 疾病状态：CR1+CR2 移植方式：BMT或PSCT 供者：sib-matched+URD 生存：儿童AYA 40y以上 随时间提高了儿童和AYA组疗效 Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-836 标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗 例数：Hap-HCT 79例，化疗59例 疗效：移植组明显优于化疗组 X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 2014 CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2） Haematologica,2014; 99(2):322-328 CBT和URD疗效相似 Ph+ALL移植前使用TKI - 显著提高了生存 - 显著降低复发死亡 - 显著降低非复发死亡 BLOOD, 2014, 123(15): 2325-2332 Allo-HSCT治疗成人ALL总结 Allo-HSCT是高危和复发ALL的主要根治方法 标危ALL-CR1移植仍存在争议 基于MRC/ECOG的资料，对标危ALL-CR1值得考虑Allo-HSCT，因为化疗的高复发率和CR2进行移植疗效的不确定性 Ph+ ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷贝、移植后TKI维持治疗均明显提高了生存 MRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义 除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围 2013 ASH education book 119-120 儿童ALL分子遗传学 信号通路变异基因分布 分子异常及靶向药物 分子异常 基因 药物 作用方式 t (9;22) 类BCR-ABL BCR-ABL 伊马替尼及衍生物 TKI ABL1伴侣 NUP214-ABL1，其它 伊马替尼及衍生物 TKI PDGFRB伴侣 EBF1-PDGFRB，其它 伊马替尼及衍生物 TKI CRLF2重排 CRLF2，JAK2 Ruxolitinib JAK抑制剂 IGH@-EPOR EPOR Ruxolitinib JAK抑制剂 CREBBP CREBBP 组蛋白去乙酰化酶 抑制剂 组蛋白去乙酰化酶 抑制剂 Ras/RTK和PI3K 通路基因变异 FLT3,NF1,NRAS,KRAS, MAPK1，PTPN11 雷帕霉素 抑制PI3K/mTOR MLL重排 DOTL1，FLT3 EPZ004777,来他替尼 （CEP-70）,PKC412 抑制组蛋白甲基转移酶，抑制FLT3 低二倍体 TP53,RAS/RTK/PI3K MEK、PI3K抑制剂 高二倍体 RAS通路 MEK抑制剂 单抗在ALL中的作用 2013 ASH education book 120 单抗在ALL中的作用 靶点 药物 类别 结果 临床试验 CD20 利妥昔单抗 裸抗体 2期对60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS 正进3期GRAAL2005研究 CD22