20091022微球制剂的临床前药理毒理研究和评价的一般考虑.docVIP

20091022 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 微球制剂的临床前药理毒理研究和评价的一般考虑 闫莉萍 王海学 彭健 审评五部 微球制剂的临床前药理毒理研究和评价的一般考虑 闫莉萍 王海学 彭健 （国家食品药品监督管理局药品审评中心， 北京 100038） 摘要：本文旨在总结国内外批准上市和研发中微球剂型的药理毒理研究和评价考虑。根据已上市微球制剂研发中所进行的药理毒理研究信息，总结了微球制剂非临床安全性研究中需关注的研究内容和试验要求。希望微球制剂研究者能够根据微球制剂的开发目的和特点，开展完善合理的临床前药理毒理研究，以阐明开发微球制剂的药理毒理特点，将微球制剂开发成为临床需要且特点明显的新药。关键词：微球制剂；临床前；药理毒理????? 微球(ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ)制剂是近年来发展的新剂型[1],是药物和其他活性成分溶解或分散在如明胶、蛋白等高分子材料基质中经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物,其直径大小不一,不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织[2]。微球作为药物控释载体，具有生物可降解性和较低毒性。与脂质体相比,微球更稳定，体内代谢更慢，有利于延长药效，被广泛用于药物的控释和靶向载体，特别是用于多肽类和蛋白质类药物。肽和多肽类微球制剂以促黄体激素(LHRH)研究最为深入，也最成功[1]。美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种微球剂型药品[1]，涉及5种药物，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为多肽类药物（表1）。1986年由法国Ipsen生物技术公司生产的曲普瑞林－PLGA微球，可缓慢释放达1个月之久。亮丙瑞林、布舍瑞林的PLGA控释微球制剂也已上市。醋酸亮丙瑞林（leuprorelin auetate）是一种强效促性腺激素释放激动剂(Gn?Rha)，1989年每月注射一次的微球制剂(商品名:Lupron Deport)在美国、日本等国上市，1995年3个月注射一次的微球制剂在美国批准用于临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药1个月或3个月，给药剂量减少到每日注射给药剂量的1／4－1／3，而无严重副作用产生，从而消除了普通注射液每日重复给药的麻烦，可显著提高病人的生活质量，提高病人依从性。????? 微球制剂应用于临床可能具有以下潜在优势：控制药物的释放速度以达到长效缓释目的。药物包封在微球内后,具有明显的控制释放及延长药物疗效的作用。微球注射剂可消除常释注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，获得平稳长时间的有效浓度；增强药物的靶向性；在缓释长效的同时不会明显增加毒性，或由于靶向性而降低毒副作用。本文将围绕微球制剂的以上特点来讨论如何开展临床前药理毒理研究。表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品 商品名 药物 类型 厂商 上市时间 Vivitrol 纳曲酮 小分子 Cephclon 2006 Plenaxis Abarelix 多肽 Praecis 2004 Risperdal Consta 利培酮 小分子 强生 2002 Nutropin 生长激素 蛋白 基因泰克 1998 Sandostatin 奥曲肽 多肽 诺华 1998 Lupron/Enantone 亮丙瑞林 多肽 武田 1995 Profact 布舍瑞林 多肽 安万特 1986 Decapeptyl/Trelstar 曲普瑞林 多肽 德彪 1986 ????? 1.药代动力学研究：微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力决定。由于体内外释药存在不相关性，故需要进行动物体内药代动力学研究。通过系列药代动力学参数可以初步判断微球制剂的缓释性。一般来说，对于首次将常释制剂开发为缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较两者的药时曲线和主要的药代动力学参数，判断受试制剂是否具有预期的缓释特征。微球制剂与相应的常释制剂相比，达峰时间（tmax）、平均保留时间(MRT)、消除半衰期(t1/2)均增加，峰浓度降低。例如，Abarelix微球制剂（6mg/kg, i.m.）与其普通制剂（4.39mg/kg, i.m.）相比，其药代动力学参数发生了如下变化：tmax由3小时增加到8小时；ｔ1/2由6.73小时增加到4.91天；Cmax(ng/ml)由1712降低到156。据此，可认为此微球制剂基本具备了缓释的特点。????? 初始释放度[1]是另外一个用来考查微球制剂缓释的参数。通常，微球制剂体内释放度试验比体外试验对临床应用更具有参考价值，目前有研究者用AUC1stday与AUC0-infini的比值来计算体内释放度。例如，研究者用此方法计算出奥曲肽在家兔的初始释放度为6%[1]。?