癌变机理分析(肿瘤学).docVIP

癌变机理的研究进展 过去10 年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22%，世界卫生组织预测，2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200万人死于癌症[1,2]。癌症的发病率和死亡率多年来踞高不下，一个重要原因是当前癌变机制不甚明了，癌症治疗存在相当大的盲目性。我们通过分析当前研究人员对癌变的不同认识，努力在他们的认识基础上分析癌变的具体机制。 一． 肿瘤ansemann[3]用去分化一词来概括肿瘤的本质特征：“某种因素将细胞推向某些完全新的方向——该方向在所有的肿瘤甚至在同一种肿瘤中都不一样，……细胞通过一些未明确的因素不断破坏有丝分裂，同时产生未分化的细胞，这种不分化或逆分化意味着肿瘤细胞是一种新的生物而不是一种单纯的胚胎细胞，它与个体发生的任何时期的正常细胞都不一样，但是……这个新生物并没有完全丢失其起源细胞的特征……它已经变化的行为只是夸大或减弱了其起源细胞的某些方面的特征。” 下面我们列出肿瘤和癌变的具体特征。 肿瘤的特征：1）不受控制的（自主性）异常增生,恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力[3.4]；2）大部分肿瘤可以自发演进(progression)，表现为不可逆性[5]，但是在适当的条件下肿瘤的表型可以被逆转[6-8]；3）肿瘤组织细胞表型存在很大的异质性(heterogeneity)，在形态、代谢、分化程度、增殖能力、抗原性、侵袭和转移能力等方面几乎不存在两个完全一样的肿瘤细胞[3]；4）肿瘤细胞与正常细胞融合产生的细胞失去癌的表型特征，提示肿瘤表型为隐性(recessive)遗传方式[9]；5）肿瘤细胞体外培养可以无限传代（永生化,immortality）[3]；6）肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植(transplantation) [3]；7）几乎所有癌细胞基因组不稳定(genetic instability)[10]；8）实体瘤的核型几乎都是非整倍体(aneuploidy)核型，慢性粒细胞白血病急变期伴随核型非整倍体化[3,5,10]；9）所有的肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变(anaplasia)[3,7]。 癌变的特征：1）除了少数由急性转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以分为几个阶段：过度增生(hyperplasia)、不典型增生(atypical hyperplasia)、）肿瘤机体在各种致因素作用下，局部组织的细胞异常增生形成的新生物。））]。 2． 非整倍体假说 非整倍体指染色体结构和数目的改变[3,20]。Boveri首先提出非整倍体假说，主要观点是非整倍体通过保留具有促进细胞增殖的染色体而丢失具有抑制细胞增殖的染色体，产生特定染色体组合（核型）是癌变的重要原因[20,77]。最近Duesberg等重新提出的非整倍体假说，虽然他们也认为特定的核型是癌变的根本原因，但是他们更强调非整倍体导致细胞内正常基因的表达比例失衡而不是个别少数突变基因是癌变的主要原因[3,20-22]。 该假说的主要依据是：1）从相关性分析，几乎所有的实体肿瘤都是非整倍体核型[3,20,37]；2）虽然部分肿瘤细胞非整倍体的产生与基因突变有关[38]，但是很多肿瘤的非整倍体产生与有丝分裂错误、端粒缩短引起基因组不稳定、致癌因素直接作用等等有关，因此非整倍体的产生与基因突变不存在确定的因果关系，非整倍体可以是癌变的原始启动因素[3,78-80]；3）癌变早期和癌前病变细胞就已经出现非整倍体核型[81-84]；4）非整倍体的程度基本与肿瘤的恶性程度成正比[3,20,55,81]；5）生化代谢与细胞表型关系的数学模型验证了非整倍假说对肿瘤发生与年龄关系的解释，较好的说明了癌的发生和演进的动力学过程, [85-88]；6）首次被转化的人类细胞是非整倍体核型[21,89]。 非整倍体假说对肿瘤和癌变过程的解释：1）非整倍体导致肿瘤细胞转变为一种新的“寄生”物种，因此其增殖不再受机体调节而转变为自由的增殖状态[3,20]；2）非整倍体自身催化进化成为肿瘤细胞核型需要漫长的细胞增殖过程[20]；3）肿瘤的各种异常表型和核型是非整倍体产生的结果[20]；4）非整倍体催化染色体重新组合的是肿瘤细胞多药耐药的根源[90,91]；5）非整倍体可以直接导致细胞基因组不稳定[10,20]；6）肿瘤细胞与正常细胞融合的细胞失去了肿瘤特定的染色体组合特征，因此失去癌细胞表型，但是当部分染色体丢失而重新获得肿瘤特定的染色体组合时细胞就又获得肿瘤的表型特征[3,20]；7）非整倍体假说较合理的解释了肿瘤演进的Foulds的规则[3]；8)非整倍体自身催化进化产生肿瘤细胞特定的核型即特定的染色体组合是一个小概率事件[3,20]。 非整倍体假说存在如下问题：1）真正二倍体的肿瘤是否存在还存在争议[92-