糖皮质激素及其受体与细胞凋亡的研究进展.docVIP

糖皮质激素及其受体与细胞凋亡的研究进展 摘 要 糖皮质激素（Glucocorticoid，Gc）可在细胞生长、发育、分化、自身稳定的调节和细胞存活能力等多方面起重要作用。细胞凋亡（apoptosis）是细胞在分化与发育过程中受一系列基因调控而发生的主动的自发性死亡过程。糖皮质激素与细胞凋亡的关系,以及糖皮质激素受体（Gr）在糖皮质激素致细胞凋亡过程中的介导作用已受到广泛关注。 关键词：糖皮质激素 糖皮质激素受体 细胞凋亡 ABSTRACT Glucocorticoids (Glucocorticoid, Gc) in cell growth, development, differentiation, self-regulating and stable cell viability and other aspects play an important role. Apoptosis (apoptosis) and differentiation of cells during development in a series of gene regulation occurs by the spontaneous initiative of the death process. Corticosteroids and relationship to apoptosis and glucocorticoid receptor (Gr) in the glucocorticoid-induced apoptosis process mediated has received extensive attention. Key words：glucocorticoid receptor apoptosis 一?前言 细胞凋亡又称程序性死亡,是在生理或病理条件下细胞主动参与的“自杀”过程。糖皮质激素( Glucocorticoid ,GC)具有调节细胞生长、发育、自身稳定和细胞死亡的作用 ,以维持机体组织细胞的平衡及其功能。早在1980年就有报道,近生理浓度的糖皮质激素可致数种正常和肿瘤淋巴样细胞死亡。GC不仅可诱导未成熟胸腺细胞凋亡,而且对幼稚B 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、急性白血病细胞、 淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞以及某些正常组织细胞如肝细胞、海马神经颗粒细胞等均有促凋亡作用,诱发凋亡是应用糖皮质激素治疗白血病的分子生物学基础。 二?本论 2.1糖皮质激素与细胞凋亡 糖皮质激素是应激情况下分泌的类固醇激素（steroid hornone）其最主要的功能是调节机体对应激的能量反应,并可影响细胞承受凋亡的能力［］［］?糖皮质激素可诱导胸腺细胞和恶性淋巴瘤细胞的凋亡过程［］［］［］［］?并且caspase活性抑制剂可阻止胸腺细胞活性的缺失［］［］?其发生机制与使糖皮质激素同胸腺细胞核上的糖皮质激素受体结合减少有关。 实验证明,多胺代谢酶和多胺也参与了细胞凋亡过程。Hedardt等［］??? 2.2糖皮质激素受体介导的细胞凋亡的机制 分子遗传学研究证明,细胞内GR是致GC凋亡的介导者。目前认为有两种作用机制,即基因组机制和非基因效应。 2.2.1受体介导的基因组机制 GC是一种磷脂类物质,易进入细胞胞浆内,与GR 结合,GR存在2种亚型: GRa和GRb。GRa活化后产生经典激素效应,而GRb不具备与激素结合的能力,而作GRa的拮抗体起作用, 在不存在配体的状态下,GRa在胞浆内与热休克蛋白( HSPs)结成复合体,当与 GC 结合后,启动下述两步过程:第一步是暴露受体的DNA结合位点,称作激活或转化,发生构象性变化;第二步,HSPs与 GRa分离,随之类固醇受体复合物易位进入细胞核,在细胞核内与糖皮质激素反应要素(GRE)的 DNA位点(激素反应性片段)结合,启动基因转录,同时以空间位阻方式抑制其他基因的转录水平,如TNFa、IL-2和IL-6以及NO合酶和环氧化酶2(COX-2)的合成, 这些细胞因子和酶都可能在细胞凋亡中发挥调节作用。适宜的运动,引起机体外周血中的 GC浓度适度升高,细胞胞浆中的GR浓度下降,此时在允许的范围内,通过影响基因的转录或转录后水平,来改变启动凋亡因子和抑制凋亡因子之间的比例,达到运动时抑制免疫功能, 发挥抗炎作用,同时促进对GC敏感组织细胞的更新,提高机体的适应能力。但若过度应激, 将会影响GR介导的基因转录水平,诱导细胞凋亡因子合成增强,还可诱导具有溶解功能的溶解基因产物,或抑制生长所需的基本基因产物,并在其它凋亡途径协同作用下,引起机体内组织细胞的过度凋亡,甚至发生病变。 ? Dieken和Miesfeld通过转染方法对GR各功能区在介导淋巴样细胞凋亡中作用的研究发现,在S49