统计学在药物临床试验中的应用.docVIP

统计学在药物临床试验中的应用 解放军总医院医学统计教研室 , 北京 , 童新元 (100853 ) 摘要 药物临床试验与在实验室开展的动物研究不同 , 研究者不能完全支配病人的行为 , 很多无法控制的因素影响对试验药物作用的评价。在临床试验中 通常是根据研究的目的 , 通过观察足够数量的受试者来研究药物对疾病的作用 , 因此 , 临床试验 , 设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排 , 控制试验误差和提高试验质量以及对试验数据进行科学的分析 , 保证试验结果的真实性和科学性。 关键词 多中心 ; 随机 ; 对照 ; 平行试验 : 中图分类号： O212.1R911????? 文章编号 : A??? 文献标识码 : 1672-8157(2007)01-0003-04 ???? ?1 、 ? 背景 药物临床试验是以病人为研究对象 , 揭示试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律。在采用药物治疗疾病的同时 , 也常常给患者带来意外的副作用 , 所谓的是药三分毒。 世纪 年代 , 镇静药物反应停被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐 , 但这一药品对胎儿四肢的生长带来严重损害 , 致使上万名胎儿出现先天性畸形 , 这一惨案震惊世界。药物使用过程中 , 发生大量的不良反应使人们认识到在新药上市前 , 必须经过科学和规范的临床试验 , 以充分证明其安全性和有效性 , 这对保障人民生命健康是至关重要的。统计学是一门关于收集、分析、解释和表达数据的科学。他贯穿在整个临床试验过程中 , 包括如何进行试验设计 , 如何进行数据管理和质量控制 . 如何对数据进行加工处理三大方面的内容 , 因此 , 统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。 美国食品药品监督管理局要求在新药的研发试验中 , 必须有统计学家来指导研究的设计、数据的分析、报告的呈递等 [1] 。我国食品药品监督管理局 SFDA 也明确提出了《 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》 [2 。 3] 。本文将着重介绍统计学在药物临床试验中应用的几个重要问题。 2 、统计学在临床试验中的应用 2.1 临床试验的统计设计 在一项临床试验起动时 统计学家必须同主要研究者、临床研究负责人等一起协商讨论 , 内容包括临床试验的方案及临床观测表 CRF 的制定 , 确定样本大小及随机分组方法 , 如何控制试验中的偏倚 , 确定主要指标和次要指标，是否采用复合指标、全局评价指标和替代指标 , 测量指标是否转换为分类指标等。因此要注意如下几个主要问题。 2.1.1 随机化分组 随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中 , 而不受研究者和受试者主观意愿的影响 , 可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相同或相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机 , 有助于避免在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码 , 以达到随机化的要求 , 受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组 , 不得随意变动 , 否则会破坏随机化效果。 2.1.2? 对照组的设立 ??? 对照是在确定试验药物组的同时 , 设立对照药物组。一种药物的优劣只有通过对比分析才能判断 , 只有正确的设立了对照 , 才能平衡非试验因素对试验结果的影响 , 从而把试验药物的效应充分显露出来 , 设立对照时应使对照组与试验组的非试验因素尽量保持一致。新药临床试验中常用的对照方法有阳性对照或安慰剂对照。阳性对照是采用现有公认的并且已知有较好疗效的同类药物作对照 , 安慰剂对照是对照组采用一种无药理作用的物质 , 不含试验药物的有效成分 , 但其外观、大小、颜色、剂型、形状与口味等与试验药完全一致 , 不能为受试对象识别 , 称之为安慰剂。使用安慰剂不仅有助于防止研究者和受试对象由于心理因素产生的偏倚 , 而且可以消除疾病自然进程的影响 , 分析试验药物所引起的真正作用 , 但使用时一定要慎重 , 安慰剂对照一定要符合医学伦理 , 要以不损害病人健康为前提。 2.1.3? 样本量的确定 ??? 样本量是指临床试验中观察受试对象的数量。临床试验中的误差客观存在 , 只有多次测定试验对象的某项指标 , 才能通过观测值的差异计算出误差大小。由于生物个体的变异及抽样误差的存在 , 试验样本量太少 , 我们很难发现试验药物的作用 , 但是 , 并非要样本量越大越好。统计学中估计样本量的标准应该根据研究目的 , 在保证研究样本具有一定代表性与可靠性的条件下所应达到的足够例数。要求足够的例数是保证试验的统计检验有足够的发现药物间差异和关联的能力。每个临床试验的样本量应符合统计学要求和国家 SFDA 的要求 [4] ，样本量的估计根据不同的试验设