脉冲片的制备工艺及体外释药特性研究.doc

中华中医药学会制剂分会第九届学术研讨会论文集 复方丹参脉冲片的制备工艺及体外释药特性研究 李元波１薛立安１殷建华１彭熙琳１侯世祥２ １扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司（四川都江堰６１ １８３０） ２四川大学华西药学院（ＩＮｆｌｌ成都６１００４１） 摘要：目的根据冠心病发病的时辰节律性，以复方丹参方的药效物质和作用机理为基础，制各复方丹参脉 冲片并考察其体外释药特性。方法脉冲片由含有复方丹参药物、丁二酸、羧甲基淀粉钠、乳糖和微晶纤维 素的片芯外包３层衣膜构成，内层为隔离层，由Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００构成；中间层为溶胀层，由ＨＰＭＣ Ｅ５构 成；外层为控释层，由Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、ＲＬ １００和ＥＣ的混合物构成。结果５种有效成分丹参素、原儿茶 醛、人参皂苷ＲｇＩ、Ｒｂｌ、三七皂苷Ｒｌ以相近的释药规律释药，脉冲片在膨胀作用的基础上。利用渗透泵、 有机酸诱导和扩散机理在设定的时滞后快速释药。结论成功制得一定时滞后快速释放的复方丹参脉冲片用 于冠心病的防治，可减少“心血管事件”发生的几率。 关键词：复方丹参；脉冲片；制备工艺；释药特性 近年来，时辰药理学研究表明，冠心病发病具有突出的时辰特性，由其引起的～心血管 事件”，如心绞痛、心肌梗死和冠状动脉性猝死等，多发生在清晨６：００左右ｐ－４】。复方丹参方 作为典型的中药小复方为药典收载方，包括丹参、三七、冰片３味药材，临床上广泛用于冠 心病等心血管疾病的防治。方中丹参活血定痛，三七补益气血，冰片引经报使，三药组方， 相得益彰，共奏补气活血，标本同治之功。目前，复方丹参给药系统的研究相对滞后，主要 包括滴丸、片剂、口服液、气雾剂等，在剂型的设计上均未考虑冠心病发病的时辰节律性。 因此，以复方丹参作为模型药物制各脉冲片符合冠心病时辰治疗的要求，不仅能够充分发挥 中药复方独特的药理特性，有效的防治冠心病，减少～心血管事件”的发生，提高冠心病患者 的存活率；还有利于促进中药复方新剂型的设计，推动中药制剂向更高水平的三四代制剂发 展，与世界接轨，具有较高的应用价值。  ． 在复方丹参脉冲片（ｐｕｌｓｅｄ．ｒｅｌｅａｓｅｄｔａｂｌｅｔ，ＰＲＴ）的制备中，以崩解剂（羧甲基淀粉钠）、 渗透压活性物质（乳糖）和有机酸（丁二酸）制成片芯，外包三层衣膜构成。最外一层为控 释层，由Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、ＲＬ １００和ＥＣ的混合物构成，一方面调整三种膜构成的比例可以 改变复合膜的通透性，控制药物释放的时间：另一方面，利用三种包农膜成分在各种物理性 质上的差异，在一定的膨胀作用下很容易形成裂缝，从而使药物快速释放；中间层为溶胀层， 由ＨＰＭＣ Ｅ５构成，ＨＰＭＣ遇水后能够溶胀，既能阻止水分进入片芯，延长时滞，又能膨胀 使控释层更易于裂开。内层为隔离层，由Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００构成，主要作用为一方面防止包 溶胀层时，片芯遇到含水量较高的包衣液后局部膨胀而凹凸不平，包衣膜不能顺利的铺展， 另一方面防止溶胀后的ＨＰＭＣ层粘附已崩解的片心，形成凝胶状，延缓药物释放的速度。 这样制得的脉冲片中占复方丹参药物６０％的５种有效成分丹参素（ＤＳ）、原儿茶醛（ＰＡ）、 人参皂苷Ｒｇｌ、Ｒｂｌ（ＧＳ Ｒｇｌ、Ｉ曲Ｉ）、三七皂苷Ｒｌ（ＮＳ Ｒ１）能以相近的释药规律在设定的 时滞后迅速释放。 １仪器与材料 １．１实验仪器ＺＲＳ一８Ｇ智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；ＨＰｌｌ００型高效液相色谱仪 （美国Ａｇｉｌｅｎｔ）ＬＣ一１０Ａ高效液相色谱仪（日本岛津）；ＧＣｌ２２型气相色谱仪（上海分析 １２９ 中华中医药学会第九届制剂学术研讨会论文汇编 仪器总厂）；电子天平（德国赛多利斯）；ＴＤＰ单冲压片机（上海天河制药机械厂）；ＢＹ３００Ａ 小型包衣机（上海市黄海药检仪器厂）：小型片剂硬度测定仪（上海黄埔分析仪器厂）。 １．２药品与试剂丹参水溶性提取物（ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ ｏｆＤａｎｓｈｅｎ，ＷＳＥＤ）（两安鸿 生生物技术公司），三七总皂苷（Ｐａｎｘａ  Ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ Ｓａｐｏｎｉｎｓ，ＰＮＳ）（云南白药集团股份 有限公司），冰片（成都同仁堂大药房）；丹参素、原儿茶醛、人参皂营ＲｇＩ、ＲｂＩ、三七皂 苷Ｒｌ和冰片对照品（均购自中国生物制品检定所），复方丹参混合药粉（ｍｉｘｅｄ ｐｏｗｄｅｒ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄａｎｓｈｅｎ，ＭＰＣＤ，ＷＳＥＤ．ＰＮＳ．冰片，１０：５：３）；乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ投９０Ｍ，荷兰ＤＭＶ）； 硬脂酸镁（邵阳市天堂助剂化工有限公司）； Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳｌ００、ＲＬ １００（德国Ｒ６ｈｍ）；乙 基纤维素（ＥＣ １０ ｃｐ）、羧甲