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EDMF认证相关知识 EDMF 简介 药品制剂生产商为了取得其制剂产品的上市许可，需要向欧洲药品管理相关部门提交一系列的技术文件，其中包括在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件，此文件即为欧洲药物主控文档（EDMF，即European Drug Master File），是原料药进口到欧洲市场采用的文件申报的方式之一。跟COS注册申请不同，EDMF不能由原料药生产厂商独立完成，它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。 当原料药生产厂家（ASM，即The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可申请人时，亦即制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密，由原料药物的生产厂家直接提交给欧洲药品管理相关部门EDMF文件。 EDMF的申报内容与COS注册申请的文件内容基本一致，同样包括原料药生产工艺、过程控制、结构鉴别、化学性质、质量控制、稳定性等方面的详细资料，尤其是潜在杂质的研究。通常分为两个部分：公开部分（产品化学性质、质量控制、稳定性等）和保密部分（工艺和过程控制等）。 与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，EDMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 EDMF证书适用范围 EDMF适用于以下三类原料药的申请： ? 专利保护期内的原料药，并且这种原料药没有被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载 ? 专利失效的原料药，并且这种原料药没有被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载 ? 被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载的原料药，但是这种原料药含有药典专论没有提到的杂质，并且药典专论不能有效地控制其质量的方法。 EDMF的变更 对于EDMF文件进行任何变更均需向欧洲药品管理相关部门或EMEA上报，并通知所有使用其原料药的制剂生产商。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质概况均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他使用其原料药的制剂生产商，以便于他们通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的制剂生产商名单。 EDMF的递交程序 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可申请时递交，并且只有欧洲制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。 递交的EDMF应包括两个部分： ? EDMF的申请人部分（即公开部分） ? 原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分） 两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲相关评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可申请人的情况。 当欧洲相关评审机构评阅并证明递交的EDMF申请文件有效性后，向药品上市许可申请人给出EDMF登记号（Reference No.）。 当该药品制剂在欧洲获得上市许可后，原料药生产厂家就可将其产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。 企业制作EDMF文件过程中经常遇到的困难 欧洲的药品审批制度相当完善，所以对EDMF文件质量的要求也就更高、更有深度。比如所有使用的分析方法都要有完整的验证资料，而这正是我国原料药企业所缺乏的，因为多数企业认为只要产品质量检验合格就可以了，而不太注意积累有关药品的各种数据和资料。但是EDQM评审以申请文件为基础，同时要求对数据的真实性进行验证，所以其要求的实验数据比FDA要求的要多得多，这就要求厂家花费更多的时间、精力准备实验资料。从某种意义上说，EDMF文件的制作需要配备比准备FDA认证更强的技术队伍，要对技术、语言、法规、文件制作等方面有很好的掌握和经验，同时也要熟悉一些技巧，灵活回答欧洲药品相关评审机构提出的各种各样的问题。但是，国内多数原料药企业技术力量比较薄弱，技术资料遗失，生产水平和质量管理水平也不高，在申报过程中又缺乏一定的经验，首次自主申报往往投入了很多的人力、物力，却还是以失败告终，既耽误了宝贵的时间，又坐失了很多市场良机。 委托专业咨询公司制作EDMF文件的意义 EDMF文件的制作是一项专业