02－1型糖尿病病因学.pptVIP

2型糖尿病的发病机理 从2型糖尿病研究中所得到的结论 2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。 2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素 2型糖尿病胰岛素抵抗的组成 一个遗传 (基因) 成分 以及 一个继发的可逆性的成分 胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关 男性样肥胖 (苹果样体形) 葡萄糖毒性作用 脂肪毒性作用 饱和脂肪酸的高摄入 缺少体育运动 吸烟 2型糖尿病基因研究所面临的问题 由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难 人类基因组 年轻成年发病的糖尿病MODY 单基因类型的2型糖尿病 常染色体显性遗传 在较年轻的时候发生2型糖尿病 胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征 由于不同基因的突变，产生不同的亚型 MODY 亚型 MODY1: 肝细胞核因子-4a MODY2: 葡萄糖激酶 MODY3: 肝细胞核因子-1a MODY4: 胰岛素促进子因子-1 MODY5: 肝细胞核因子-1b MODY6?: NeuroD? 在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上发现的基因变异子 二聚体化基因 DNA 结合区域 超活化区域 密码子 1-31 180-318 547-628 1型糖尿病患者家系中，MODY3的突变 展望发现2型糖尿病的易感基因将会： 根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗 胰岛素敏感性/分泌 与2型糖尿病的危险因素 胰岛素分泌与作用的关系 正常对照 运动员 肥胖非糖尿病患者 肥胖糖尿病患者 胰岛素分泌 胰岛素作用 Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992. 累及发病率 (%) 胰岛素分泌 低 低 高 高 胰岛素敏感性 40 30 20 10 0 40 30 20 10 0 9 9 9 2 2 Patientmaterialet bestod af 39 diabetes patienter klassificeret som type 1. Materialet er selekteret fra en populationsbaseret stikpr?ve af kernefamilier med mindst 2 1.gradssl?gtninge med type 1 diabetes. De 39 patienter er udvalgt p? baggrund af frav?r af h?j risiko HLA haplotyperne DR3 og/eller DR4. Heraf var der 12 familier med vertikal transmission af diabetes, dvs fra for?ldre til b?rn og 27 familier med horisontal transmission dvs hvor s?skende begge er afficerede. Af yderligere patientmateriale anvendtes en 84 normale glukose tolerante individer som kontrolpersoner. * * 2型糖尿病的遗传成分 家族发病倾向 在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性 在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10% 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率 在同胞兄弟姐妹中 ~ 38% 在2型糖尿病患者的子女中 ~ 33% 在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83% 在混血儿中则大约为 17% 2型糖尿病遗传基础的可能模式 环境 环境 环境 主要基因 多基因 混和模式 2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素 胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病 胰岛素作用缺陷 遗传 影响?-细胞数量、发生 功能、免疫原性的基因及其它基因 遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因及其它基因 环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎