我国人类基因组和后基因组研究的上中下游合作战略初探.ppt

 2000年是基因组之年，完成了人类基因组的工作框架图，完成了一系列模式生物和微生物的基因组序列分析。 人类后基因组时代的特点 人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列 人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库 人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。 后基因组时代研究的重要方向 1.单基因遗传病的致病基因研究和基因诊断 我国有丰富的疾病资源，特别是一些我国特有的单基因遗传病家系，可提供良好的基础发现新的致病基因. 2.复杂性疾病的相关基因研究和疾病易感性分析 在复杂性疾病的中，由于基因的变异加环境和生活习惯等因素的共同影响，使得每个人对不同的疾病的易感性不同。 基因变异的一个重要的指标是单核苷酸多态性。 单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms， SNPs） 不同个体间在基因水平上的单核苷酸变异，平均每1000对硷基出现一个SNP,2个无关个体间有300万SNPs. SNP研究为了解疾病的发病机理，疾病的诊断及疾病易感性研究提供基础。 位于外显子区并改变氨基酸序列的SNP以及位于基因表达调控区的SNP可能具有重要临床意义和功能意义 生物信息学可提供SNP的数据库和功能预测 可能具有重要功能意义的SNP 位于外显子区并改变氨基酸序列的SNP 位于基因表达调控区如启动子、增强子、转录因子结合区、加尾信号的SNP 位于外显子和内含子交界区域的SNP 3.药物基因组学研究与个体化治疗 在临床上对同样一种疾病使用同一种药物，不同的个体对药物的敏感性和毒性反应有很大的区别，这种区别主要由基因决定的,特别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱和药物代谢的不同。 4.人类功能基因组学研究 以全基因组为背景，开展人类基因及其编码蛋白的功能研究。 目前虽然完成了绝大部分基因的序列分析，但约60%的人类基因的功能未知。目前认为人类有3.2万个基因，其中1.5万已知功能，1.7万未知功能。 人类功能基因组学研究涉及众多的新技术，包括生物信息学技术、生物芯片技术、转基因和基因敲除技术、酵母双杂交技术、基因表达谱系分析、蛋白质组学技术、高通量细胞筛选技术等。 人类功能基因组学必须多学科协作 生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具 5.基于基因组的新型药物（Genome-based drug） 利用反向生物学原理，根据人类基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。 人类基因组为药物开发提供了新源泉 迄今已应用的人类药物靶标约500种，包括受体、酶、信号转导分子等。开发成功的药物约2000种。 估计人类基因组中3-4万个基因中，约5000个基因产物可成为潜在的药物靶标 6.基因治疗 将人类基因导入人体，纠正缺陷基因或辅助机体抵抗疾病。具有良好开发前景，但近期离产业化尚有距离。 7.生物信息学（Bioinformatics） 生物信息学需要处理指数扩增的海量基因和蛋白质序列资料 人类功能基因研究的二级数据库要求 提供未知功能的靶基因cDNA、基因组DNA、编码区蛋白质序列，应有EST序列的支持。 提供蛋白质一级结构信息数据，包括等电点、穿膜区、核定位信号、DNA结合域、功能区、特殊结构分析结果等 提供核酸和蛋白质序列同源性分析的结果（应定期更新） 提供外显子、内含子、启动子等基因组结构的图谱 提供表达谱分析 8。蛋白质组学（Proteomics） 研究细胞或组织的基因组表达的全部蛋白质（表达蛋白质组学，Expression proteomics） 通过细胞内蛋白质复合物研究蛋白质与蛋白质的相互作用（细胞作图蛋白质组学，Cell-map proteomics） 双相电泳技术和质谱技术是蛋白质组学研究的最重要技术 北大基因中心人类功能基因研究的部分成果 1。促进凋亡的新基因TFAR19 2。抑制凋亡的新基因TFAR15 3。新的细胞因子CKLF1（chemokine-like factor 1）及其变异体 CKLF2、CKLF3、CKLF4 4。新细胞因子CKLF-H1（CKLF Homolog 1） 5。已知基因Thioredoxin的新变异体 人类分泌蛋白二级数据库的建立 由于细胞因子、生长因子、蛋白质激素等具有重要功能及应用价值的生物学活性物质均为小分子的分泌蛋白质，从人类基因组中寻找未知功能的小分子分泌蛋白及编码基因有可能发掘出新的细胞因子类生物活性物质，为进一步的功能研究和基因工程药物的开发研究提供源头创新的靶基因。 新细胞因子cDNA