3_依折麦布-选择性胆固醇吸收抑制剂_20101118.pptVIP

依折麦布，考来烯胺与奥利司他作用机制比较 化学名 药物 分类 适应症 作用机制 调脂作用 依折麦布 选择性小肠胆固醇吸收抑制剂 原发性高胆固醇血症 纯合子家族性高胆固醇血症 纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症） 通过抑制小肠刷状缘的NPC1L1，从而减少胆固醇的肠腔吸收 LDL -↓15-25% HDL - ↑1-3% TG - ↓5-8% 考来烯胺 小肠胆酸螯合剂 Ⅱa型高脂血症 高胆固醇血症 （对单纯甘油三酯升高者无效） 通过与小肠内的胆汁酸结合，形成不溶性化合物，阻止其重吸收，同时肝内胆汁酸合成亦增加（胆汁酸的合成以胆固醇为底物）。 LDL -↓15-30% HDL - ↑3-5% TG - 无变化或增加 奥利司他 长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂 肥胖或体重超重患者（体重指数≥24）的治疗 与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性部位结合，使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪分解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油 LDL - 无变化 HDL - 无变化 TG - ↓ 通过这套幻灯片，我们可以一起来了解一下选择性胆固醇吸收抑制剂-依折麦布。 * 我们主要从四个方面来了解依折麦布：药物的药理作用和代谢特点，依折麦布如何通过选择性抑制胆固醇的吸收来影响动脉粥样硬化的发展，依折麦布单药治疗的有效性和安全性。 * * 依折麦布是第一个胆固醇吸收抑制类降脂药物，其作用机制独特，且与他汀类药物互补。 依折麦布分布于小肠的刷状缘，并于该处抑制NPC1L1，从而抑制胆固醇由肠腔吸收进入肠粘膜上皮细胞。 一项在18例高胆固醇血症患者中进行的为期2周的研究显示，相比安慰剂，依折麦布显著抑制肠道54％的胆固醇吸收 (P0.001)。1 肠道胆固醇吸收被抑制→胆固醇由肠道向肝脏运输相应减少→肝脏胆固醇池的储存量减少→肝脏表面的LDL受体表达增加→增加血浆胆固醇清除。 此外，由于依折麦布的作用机理非常独特，它通过抑制胆固醇转运蛋白来抑制胆固醇的吸收，因此不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收，这就大大提高了临床应用的耐受性和安全性。 Reference: 1. Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation. 2002;106:1943–1948. * 我们来看一下服用依折麦布后，药物在体内的分布情况是怎么样的？实验是在大鼠身上进行的。用同位素标记的依折麦布，让大鼠服用后，在不同时段观察大鼠的同位素显像。 图片中显示的就是大鼠服药后的核素显像资料，根据时间顺序进行排列。服药后0.5小时 ，依折麦布主要分布在胃和部分的小肠。给药4小时后 ，肝脏开始显影，药物主要位于小肠和肝脏。给药后8h ，药物仍然位于肝脏和小肠。经过了24小时 ，药物基本上都局限于小肠。所以说，我们看到的依折麦布体内分布，实际上是一个肠肝循环。 * 人体内胆固醇的来源有2个，即合成和吸收，包括肝脏（肝脏生物转化）、肠道、肾上腺皮质和生殖组织在内的人体内所有组织均能合成胆固醇。 肠道中的胆固醇来源于饮食和胆汁，经肠道吸收后转运至肝脏。 低胆固醇饮食的个体，肝脏每天合成约800mg胆固醇，以替代从粪便中排泄的胆盐和胆固醇。 每日约有1000mg胆固醇从肝脏分泌入胆管（约占肠道胆固醇的2/3）。 每日胆固醇摄入量取决于饮食，通常范围在 300-700 mg/d （约占肠道胆固醇的1/3） 。 因此，每天约有1300-1700mg的胆固醇经过肠道，其中约一半被吸收。 * NPC1L1基因发现于2000年，是一种与与Niemann-Pick C1 蛋白有关的基因，其功能尚不清楚。通过对鼠胃肠组织（包括鼠肠粘膜涂片和肠粘膜上皮细胞）的DNA测序分析预示， NPC1L1基因与胆固醇转运有关，包括细胞表面的膜蛋白表达。现在已知Niemann-Pick C1 蛋白参与胆固醇转运，其表达受体内胆固醇水平调节，且蛋白表达局限于近端小肠的上皮细胞内13。 非常有意思的是，无论是轻度高胆固醇血症患者还是完全素食者，在服用依折麦布后都出现了LDL-C下降（分别为-54%和-58%）。 轻度高胆固醇血症患者每天的胆固醇摄入量约300mg，素食者每日胆固醇摄入量则低于30mg，这说明 ，依折麦布降LDL-C作用不受饮食中胆固醇摄入量的影响。 * * 在为期2周的药物洗脱后， Sudhop等进行了连续4个治疗周期（每个治疗周期为7周）的EZE/SIMVA研究。结果显示，与SIMVA 20mg相比，EZE/SIMVA 10/20mg减少61%胆固醇吸收，与安慰剂相比， EZE/SIMVA