关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑要点.docxVIP

发布日栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑作者杨劲陈晓媛部门化药临床一部正文内容??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? ? 杨劲1? 陈晓媛2???????????????????????????????????????????? （1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心）??????? 前言??????? 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全球多个国家批准上市。剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g），适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。??????? 诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。?????? ?对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。?????? ?1.受试人群的选择?????? ?抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效的等效性判断。?????? ?选择患者作为受试对象时，需要考虑患者的治疗获益需求和实际操作。显然，仅给予单次剂量并设置较长空白清洗期可能引发伦理问题，不利于患者治疗。伊马替尼临床治疗目前多主张剂量滴定给药方式：起始剂量400mg，如果没有严重药物不良反应且如果血象许可，允许从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日。因此FDA建议选择给药剂量稳定在400mg的患者，在多次给药达稳态后取血样进行检测。小分子靶向药物的疗效与稳态下血药浓度水平能否达到有效抑制靶点的程度密切相关，因此，稳态后的暴露水平的等效性结论，能更好地预测两制剂临床治疗等效。?????? ?选择患者作为受试对象还需设置更为严格的入排标准，以免影响结果的评价。例如，伊马替尼会影响肝功能，并需依据肝功能损害情况进行剂量调整，故试验需排除肝功能不全患者，且试验过程中必须严格监控患者的肝功能。伊马替尼是CYP3A4的底物，试验中需避免合用CYP3A4的诱导或抑制剂的情况。?????? ?2.总体设计?????? ?以健康志愿者为受试对象时，整体设计与一般药物相同，采用单剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。如同时比较不同规格、不同剂型的生物等效性，宜采用多阶段交叉设计。受试者随机分为两组给药序列，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间留有足够长的清洗期时间。按临床推荐剂量单次口服400mg，给药前和给药后按预定时间点采集静脉血样，进行血药浓度检测和药