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GnRH―a在IVF垂体降调节中的应用 　　【摘要】 1984年，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a） 首次应用于体外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）垂体降调节并且取得成功后，GnRH-a已被广泛应用于体外受精（IVF）垂体降调节中。GnRH-a有长效制剂（3.75 mg）和短效制剂（0.1 mg）两种剂型，均可用于垂体降调节，两者临床效果无显著差异。由GnRH-a的不同用法而衍生出的长方案、短方案及超长方案、超短方案已被绝大多数IVF中心应用于控制性超排卵（controlled ovarian hyper-stimulation，COH）中。但对不同的患者如何采取不同的方案以取得满意的效果又可减少患者的经济负担，一直是学者们关心和研究的热点。 　　【关键词】 促性腺激素释放激素激动剂；垂体降调节；个体化 　　1978年世界第一例试管婴儿在英国诞生，体外受精-胚胎移植术已让广大的不孕不育患者看见了曙光。 1984年Porter等[1]应用GnRH-a于IVF的COH垂体降调节取得成功。经过数十年的发展，IVF-ET已成为一项较为成熟的助孕技术，由GnRH-a的不同用法而衍生出的长方案、短方案及超长方案、超短方案已广泛应用于COH中。Gramer等[2]报道，长方案所刺激发育的卵泡数多，卵母细胞回收数高，总结对比同时期长方案每个阶段的成功率均高于短方案，也有报道长短方案的胚胎情况及妊娠率均无差异[3]。 　　促性腺激素释放激素类似物在天然GnRH十肽基础上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原来氨基酸的结构，使其在体内不易被肽链内切酶裂解，因而稳定性大大增强，半衰期延长，且与GnRH受体的亲和力也大为增强，从而使GnRH激动剂的生物学效应增加50～200倍。GnRH-a在使用初期与垂体细胞的受体结合后会促使其分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），引起用药初期的激发作用（flare up effect），而在用药5～7 d后FSH和LH开始下降，14 d内降低到基础值以下，呈药物去垂体状态，继发的效果是卵巢内卵泡停止生长和发育。体内雌激素处于低于卵泡早期甚至达绝经期水平，从而达到降调节的作用[4]。 　　GnRH-a有长效制剂（3.75 mg/支）和短效制剂（0.1 mg/支）两种剂型，有研究表明，长效GnRH-a标准剂量为3.75 mg，注射一支可在4周内使血药浓度维持在0.23 μg/L左右，垂体呈完全去势状态，注射40～45 d可完全吸收，垂体恢复功能[5]。长效GnRH-a的优点是应用方便，降低卵泡期LH水平，提高卵子质量，可接受性和患者依从性强，提高工作计划性，而且有研究表明，GnRH-a的应用可改善子宫内膜异位症（EMs）患者的生殖内环境，Majatovic等[6-8]也报道了GnRH-a预治疗3～6个月可能会改善EMs患者IVF-ET的妊娠结局。但也有报道GnRH-a治疗导致IVF周期中卵巢反应性降低。一般认为垂体降调节后的LH水平在0.5～2.5U/L之间对普通反应的患者可以获得正常的卵巢反应，LH下降影响雌激素的分泌从而间接影响了内膜容受性而影响种植，因而长期低LH水平降低妊娠率[9，10]。另也有报道[11]长效GnRH-a的应用对卵巢的过度抑制，造成Gn用量的增加，使用时间延长，患者的经济负担相应增加。 　　短效GnRH-a制剂在临床中应用灵活，根据患者的具体情况选择用药剂量，但每天打针给患者带来更多的痛苦和不便。Meta分析显示，使用长效或短效GnRH-a对临床结果无显著影响[12]。 　　垂体降调后，GnRH-a与促性腺激素（Gn） 联合进行COH时可改善卵母细胞质量，使卵泡发育同步化。募集到更多成熟卵泡，有效防止过早的黄体生成素（LH）峰，周期取消率从15%～20%下降到2%[13]。在法国90%以上IVF-ET周期中使用GnRH-a，其中长方案最为常用[14]，长方案已作为一种经典方案被大家熟知和认可。但如何针对不同的患者选择一种安全、合适、易于操控的COH方案一直是学者们关心和研究的热点。 　　根据GnRH-a降调节特点，长方案一般均需应用GnRH-a后14 d才能达到降调节标准开始启动Gn[15]。GnRH-a降调节可起始于卵泡期，也可起始于黄体期，两种用药方法皆可以使垂体降调节，抑制内源性的LH峰[16]。有学者认为黄体期降调节将GnRH-a的急剧释放作用限制在了黄体期，避免对窦卵泡的激发作用，对月经周期正常的妇女研究表明此方案对E2的抑制更迅速而持久[17]；而卵泡期降调节由于GnRH-a对窦