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胰岛素和二甲双胍与肿瘤关系的研究进展 　　[摘要] 糖尿病是全世界发病率和病死率最高的疾病之一。有研究称糖尿病与肿瘤发生发展有关。胰岛素和二甲双胍分别是目前最为常用的降糖药物。胰岛素的使用频度逐年提高，为利于胰岛功能恢复和改善代谢紊乱而提倡合理、及时应用胰岛素治疗。二甲双胍的用药频度在口服降糖药中位居前3位。本文就近年来胰岛素和二甲双胍与肿瘤发展和治疗的临床研究进展和潜在机制进行了综述，将为糖尿病肿瘤患者的治疗提供新的思路。 　　[关键词] 糖尿病；肿瘤；胰岛素；二甲双胍 　　[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）07（a）-0148-04 　　糖尿病是以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起，长期可导致肾、眼、血管、心脏、神经等组织器官的慢性病变。糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，是包括遗传及环境因素在内的复合病因共同作用引起的综合征，其缺乏病因治疗，故积极强调理性的早期和个体化以及长期的治疗。1型糖尿病（T1DM）是由于胰岛β细胞破坏和功能衰竭，导致体内胰岛素分泌不足进行性加重。2型糖尿病（T2DM）主要以外周组织对胰岛素的抵抗、胰岛素受体效能减弱为特征。现在认为糖尿病患者中约95%为T2DM。降糖药物主要有磺脲类（sulfonylureas）、格列奈类、双胍类（biguanides）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）、α葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、胰岛素。 　　近年来，流行病学研究发现，糖尿病患者肿瘤（tumour）的发生率高于正常人，呈逐渐上升趋势[1]。目前研究主要集中在高胰岛素血症（hyperinsulinemia）、胰岛素和胰岛素样生长因子及二甲双胍等方面。国内外很多学者对胰岛素是否增加肿瘤发生率进行了临床实验。Currie等[2]将62 809例糖尿病患者进行分组研究，结果显示胰岛素或者促胰岛素分泌的药物比单独或联合二甲双胍药物治疗糖尿病更有可能增加患者患实体瘤的风险。本文综合相关资料，希望能以现有的研究结果在药物机制上对上述结论做进一步的解释。 　　1 胰岛素和胰岛素相关信号通路 　　1.1 胰岛素及高胰岛素血症 　　胰岛素是有51个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，其中21肽的A链和30肽的B链间借两个二硫键相连，分子量为5808，胰岛素前体经剪切后形成的胰岛素和连接肽（connecting peptide）及C肽同时被释放入血。胰岛素可以降低血糖，增加肝糖原及肌糖原、肝及脂肪、蛋白质及RNA、DNA合成。 　　胰岛素抵抗（insulin resistance）是胰岛素的作用组织器官（脂肪组织、肝脏、肌肉）对胰岛素的敏感性减低。典型的胰岛素抵抗是指机体的糖代谢减弱对胰岛素调节作用的敏感度，而非对蛋白质、脂肪、电解质、水平衡及交感神经等其他生物作用的抵抗。T2DM发生胰岛素抵抗时，机体会代偿性分泌大量的胰岛素，而T1DM必须长期使用外源性的胰岛素治疗，两者均可导致继发性高胰岛素状态，增强胰岛素其他方面的生物效应，给人体带来负面作用[3]。 　　1.2胰岛素信号通路 　　胰岛素实现其生物效应须经过相关的蛋白激酶、酸酶的级联反应。目前研究热点集中在PI3K通路和Ras途径。PI3K通路中PI3K激活下游的蛋白激酶B（PKB）/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）；Ras途径中生长因子受体结合蛋白2/信号蛋白GDP-GTP交换因子复合体激活Ras、Raf及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），再磷酸化下游的elk、c-fos等转录因子，最终实现调控葡萄糖转运、调节胰岛素基因转录及抑制细胞凋亡等功能。 　　2 胰岛素对细胞代谢的影响 　　2.1胰岛素增进细胞增殖 　　2.1.1 MAPK/ERK通路 MAPK通路是细胞内重要的信号传导途径，主要包括以下4类：细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38激酶以及大丝裂原活化蛋白激酶（BMKI/ERK5）。其中，ERK的激活与细胞增殖有关，JNK与细胞应激和细胞凋亡有关，p38与炎性反应有关，BRKI/ERK5可能与细胞增殖、细胞周期有关。据研究它的激活与多种恶性肿瘤发生有关[4]。目前的研究中，MAPK/ERK信号传导通路在细胞的恶性转化和肿瘤的发生发展中的机制比较明确，包括：抑制肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤组织侵袭、促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖等。目前已知ERK包括ERK1～ERK5，其中ERK1/ERK2是研究最多的分子，于各种细胞广泛表达。ERK的激活分为三步：Ras激活Raf蛋白（即MAPKKK）；激活的Raf磷酸化MEK1/2（即MAp-KK）；磷酸化的MEK1/2激活ERK1/2（即MAPK）。ERK级联反