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共刺激分子 共刺激分子 共刺激分子—提供第二信号使T细胞活化 共刺激分子——B7/CD28家族成员 CD28(活化受体) ICOS (活化受体) CTLA-4 (抑制性受体) B7-1和B7-2 （CD-28家族配体分子） PD-1 (抑制性受体) （一） CD28 1、分子结构 2、CD28的生物学作用 CD28与B7结合后产生共刺激效应： 3、CD28与肿瘤免疫 根据CD28是否表达，将CD8+T细胞分为： 4、问题与展望 问题：CD28分子与淋巴细胞亚群、细胞因子的相互作用机制及在肿瘤发病中的作用扔需进一步研究。 展望：该分子研究为免疫调节和免疫干预提供了新思路，有助于阐明疾病的发生机制，为开展相关疾病的诊断、治疗及疗效考核提供一个客观指标。 （二） ICOS 1、分子结构 2、ICOS的生物学作用 （1）ICOS对T淋巴细胞的作用。 3、ICOS与肿瘤免疫 （1）增强抗肿瘤免疫效应 在缺乏CD4+T情况下， ICOS/ ICOS-L仍能加强CD8+T的抗肿瘤应答（通过 促进CD8+T 增生及IL-2\IFN-γ等细胞因 子的产生实现的）。 （三） CTLA-4 1、分子结构 2、 CTLA-4的生物学作用 B7与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫应答 B7与CTLA-4结合产生阴性信号，封闭了CD28以来的T细胞激活，下调免疫反应 3 、 CTLA-4与肿瘤免疫治疗 CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤免疫因子。 CTLA-4mAb或CTLA-4的配体可以阻止CTLA-4与其天然配体结合，从而封闭CTLA-4对T细胞负性调节信号的传导，增强T细胞对各种抗原的反应性。 临床治疗中降低机体CTLA-4的表达量及含量能增强T细胞的反应性， CTLA-4 抗体及抗CTLA-4表达的核酶有可能成为临床抗肿瘤的有效治疗药。 （四）B7家族 B7-1（CD80）——CD28天然配体。由288个氨基酸组成、分子量 为 55kDa的跨膜糖蛋白。 B7-2（CD86）—— CTLA-4天然配体。由329个氨基酸组成、分 子量 为70kDa的跨膜糖蛋白 2、B7分子的生物学作用 B7与细胞（主要是T细胞）的受体结合，作为第二信号发挥作用。 B7提供共刺激信号方式： 3、B7分子与肿瘤免疫治疗 共刺激分子B7家族对激活和抑制T细胞免疫非常关键。大多数肿瘤细胞表面不表达共刺激分子B7，或表达水平很低，不能使T细胞活化，从而使肿瘤细胞能逃逸机体免疫的监视 4、问题与展望 （1）肿瘤微环境中APC不表达B7分子 （2）转B7基因的瘤细胞可能诱导IL-10的分泌，从而抑制免疫反应 （3）转B7基因动物对某些肿瘤模型B7基因治疗的疗效有限 （五）程序死亡受体-1 1、程序死亡受体-1及其配体的分子结构与分布 2、 PD-1/PD-1L的生物学作用 在众多的共刺激信号中PD-1与其PD-1L结合后通过PD-1胞质的2个酪氨酸残基、免疫受体酪氨酸交换模体与下游的信号分子作用而发挥对T细胞功能负性调控。 PD-1/PD-1L信号途径的负调控作用针对效应性T细胞，发生在效应性T细胞活化的起始和主要效应阶段。 目前研究表明，PD-1L在正常组织中调节器官特异性耐受，在肿瘤组织中导致肿瘤细胞的免疫逃避 3、PD-1L与肿瘤免疫逃逸 PD-1L的表达上调能增加抗原特异性T细胞的凋亡，导致体内免 疫原性肿瘤的生长。其在肿瘤免疫逃逸中具体机制目前尚未清楚， 可能因素如下： 4、 PD-1/PD-1L与肿瘤治疗 干涉PD-1/PD-1L信号通路有望成为肿瘤免疫治疗的新策略： 5、问题与展望 阻断PD-1/PD-1L途径已显示出在肿瘤治疗中的作用，但目前的肿瘤免疫治疗都难以使肿瘤完全消退，总体效果尚不尽如人意。 * * ——（B7/CD28家族成员） B淋巴细胞激活抗原（B7，B7/CD28） 细胞间黏附分子（ICAMs，IFA-1/ICAM-1、ICAM-2） 淋巴细胞功能相关抗原（LFA-3，CD2/LFA-3） 血管内皮黏附分子(VCAM-1) 热稳定抗原（HSA） CD137(4-1BB，4-1BB/4-1BBL) 注：T细胞活化需要双信号系统的参与，除MHC/抗原肽-TCR提供第一信号，还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化。目前研究较多的是B7/CD28。 注：在信号转导机制方面， CD28 和CTLA-4研究较多。 CD28分子是一种由链间