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微生物及抗菌药物 云南省第一人民医院药剂科 郑鹏程 抗生素作用机理 抗生素分类 抗生素耐药性 PK/PD 抗生素作用机理 抗生素作用机理 抗菌药物必须对病原微生物有较强的“选择性毒性作用”。抗菌药物的“选择性毒性作用”主要来源于药物对病原微生物的某些特殊靶部位的作用。 抗生素作用机理 根据作用的靶部位不同，抗菌药物的作用机制可分为以下几种： ①干扰细胞壁的合成 ②损伤细胞膜 ③影响蛋白质的合成 ④影响核酸的代谢 ⑤其它 干扰细胞壁合成 所有细菌（除支原体外）都有细胞壁，而哺乳动物则没有。 干扰细胞壁合成 干扰细胞壁合成 维持细菌菌体的固有形态 保护细菌抵抗低渗环境（细菌体内含有高浓度的无机盐、大分子营养物质） 干扰细胞壁合成 干扰细胞壁合成 干扰细胞壁合成 糖肽类抗生素对革兰氏阴性菌无效的原因是：糖肽类抗生素是大分子物质，不能穿过革兰氏阴性菌的外膜。 损伤细胞膜 由脂质双分子层和蛋白质构成的选择性透过的半透膜。其主要的功能： ① 选择性透过，与细胞壁一起完成菌体内外的物质交换 ②生物合成功能，肽聚糖、磷壁酸、磷脂、脂多糖等均在细胞膜上合成。 损伤细胞膜 影响细菌蛋白质合成 细菌与哺乳动物的蛋白质合成过程基本相同，只是参与合成过程的核糖体的结构、蛋白质结构和RNA的组成不同。哺乳动物的核糖体的沉降系数为80s，解离为60s和40s亚单位，而细菌和核糖体的沉降系数为70s，解离为50s和30s亚单位。这就为抗生物的选择毒性提了条件。 影响细菌蛋白质合成 抑止核酸合成 其它 影响叶酸的合成：磺胺类药物 β—内酰胺类 青霉素类 不耐青霉素酶：青霉素、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 耐青霉素酶：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 广谱、对绿脓杆菌无抗菌活性的青霉素：氨苄西林、阿莫西林 广谱、对绿脓杆菌有抗菌活性的青霉素：羧苄西林、替卡西林/哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 β—内酰胺类 头孢菌素类 第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒 第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安 第三代头孢菌素： ①对铜绿无活性：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟和头孢曲松、头孢地嗪等；②抗绿脓杆菌品种：头孢他啶、 头孢哌酮、头孢匹安 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定 β—内酰胺类 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南 氨曲南 氨基糖苷类 氨基糖苷类对需氧革兰阴性杆菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌有较强抗菌活性 庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素 奈替米星 依替米星 阿贝卡星 大环内酯类 主要作用于需氧革兰阳性球菌与阴性球菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等，常用于社区获得性感染，不宜作为医院感染和重症感染的主要药物。美国已将其列为治疗免疫功能正常成人社区获得性肺炎的首选药物，我国则列为一线药物。 克拉霉素、红霉素、罗红霉素、交沙霉素、阿齐霉素 氟喹诺酮类 对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均具有良好抗菌活性，特别是对革兰氏阴性杆菌作用强大。 环丙沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 糖肽类 万古霉素 替考拉宁 抗生素耐药性 抗菌药物的耐药性 天然耐药 糖肽类抗生素不能透过革兰氏阴性菌的外膜 肠球菌的青霉素结合蛋白不能与头孢菌素类结合。 获得耐药 细菌对β—内酰胺类抗生素耐药性的作用机制 产生β—内酰胺酶 靶位的改变 细菌外膜通透性的降低 细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制 药物积累减少 (1)药物摄取减少 (2)药物外排增多 酶的修饰钝化作用 核糖体结合位点的改变 细菌对喹诺酮类抗生素的耐药机制 DNA促旋酶的变异 拓扑异构酶IV的改变（解链酶） 主动泵出系统 细菌细胞膜通透性的改变 对大环内酯类、林可霉素的耐药机制 靶位的修饰 抗生素灭活 抗生素泵出 几个常见耐药菌临床用药的特点 甲氧西林耐药的葡萄球菌 （MRS） 产ESBLS菌 以革兰氏阴性杆菌的肠杆菌科细菌产生为主。 根据NCCLS推荐意见，不管体外的药敏实验结果如何，只要确定为ESBLS产生株，应视为对所有的头孢第三、四代，氨曲南耐药。治疗时应根据药敏实验结果选择加酶抑制剂的复方制剂或碳青酶烯类抗生素。 ESBLS的产生与临床大量应用第三、四代头孢、氨曲南及氟喹诺酮类抗生素的结果。 产Ampc菌 主要由革兰氏阴性杆菌成生。 可导致对第三代头孢，氨曲南，头霉素等耐药，但对第四代头孢敏感为其特点。 用药剂量足够吗？ 每天一次还是分次给药？ PK/PD 药动学（PK） 药物在体内的吸收、分布、代