病毒性脑炎的研究进展.doc

病毒性脑炎的研究进展 Nipah病毒是近年在东南亚新出现的一种人畜共患病病毒，导致Nipah病毒性脑炎的暴发流行，传染性强，死亡率高。本文主要就近年对Nipah病毒性脑炎的研究进展包括病毒分子生物学、发病机制、流行病学、临床及辅助检查等作一综述。 1998-09/1999-06，马来西亚暴发了1次发热性脑炎，共计有265人发病，105人死亡，病死率约40%。几乎同时，新加坡的屠宰场因为进口了马来西亚该脑炎流行地区的猪，从而导致了11人受感染，其中1人死亡。直到1999-03，马来西亚Kuala Lumpur大学和美国亚特兰大疾病预防控制中心分离到病毒后，才确定本次暴发是由一种新的副粘液病毒引发的，因为第1位分离出该病毒的死者生前居住的村庄名为Nipah ，所以命名为Nipah病毒（Nipah virus, NiV）[1]。2001年-2009年间孟加拉国陆续有8次NiV感染暴发，病死率达70%以上，本文就NiV的研究进展作一综述。 1 病毒学 NiV是单链负性RNA病毒，核酸由蛋白质包被，质粒呈螺旋形，病毒直径约150~300nm，核衣壳直径18nm，由18246个核苷酸（nt）组成。3’端有55个核苷酸组成的先导序列，5’端有33个氨基酸组成的尾巴，基因组包含编码6个结构基因N、P、M、F、G和L。N基因的开放读码框为1599nt，编码核衣壳蛋白（N蛋白），N蛋白是病毒蛋白的主要成分，也能调节病毒基因的转录和复制。P基因的开放读码框为2130nt，转录时除产生P mRNA编码P蛋白（磷蛋白）外，还通过联合转录mRNA编辑的形式产生编码V和W蛋白的mRNA，编码V、W蛋白，P、V、W蛋白N端有407个氨基酸序列一致，C端序列不同。P mRNA上一个可变的读码框还可以编码C蛋白。M基因的开放读码框为1059nt编码基质蛋白（M蛋白）。F基因的开放读码框为1641nt，编码融合蛋白（F蛋白）。G基因的开放读码框为1809nt，编码粘附蛋白（G蛋白）。L基因的开放读码框为6735bp，编码RNA聚合酶（L蛋白）。每个基因的开放读码框3’及5’端均有非编码区[2～4]。 NiV基因和其他副粘液病毒相比有较大差异，而和Hendra病毒（Hendra virus, HeV）有90%的同源性，虽然NiV的基因组比HeV的基因组多12个核苷酸，但是两者基因组的末端序列、基因的起始和终止信号、磷蛋白基因的剪辑信号以及结构基因的氨基酸序列均密切关联，目前认为NiV和HeV属于副粘液病毒科，副粘液病毒亚科中的一个新的亚属：Hernipavirus亚属。 2 发病机制 NiV通过G蛋白和敏感宿主细胞上ephrin-B2及ephrin-B3结合(ephrins为EphB这一类受体酪氨酸激酶的膜结合配体)，诱导G蛋白上的变构激活位点，促发F蛋白进行两相的构象级联反应：第1相从亚稳的融合前状态到形成一种前发夹结构中间体，第2相从前发夹结构中间体转变成六螺旋束的发夹结构，从而导致病毒入胞作用和细胞融合[5]。G蛋白和ephrin-B2的比值是细胞融合及病毒入胞的关键因素，而ephrin-B2和 ephrin-B3活性是由其上G-H环上的亮氨酸-色氨酸残基决定的[6][7]。虽然NiV通过血管系统可全身分布，但只有肺及脑组织的上皮细胞对病毒易感,且ephrin-B2 或ephrin-B3只在脑内表达，决定了NiV容易累及中枢神经系统及呼吸系统[8]。 NiV的P、V、W蛋白有一段共同的富半胱氨酸的保守区域，其他副粘液病毒通过诱导IFN信号传导子及转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription STAT)1和STAT2蛋白降解，从而躲避IFN的抗病毒作用，而NiV 的V蛋白能结合STAT1，形成STAT1和STAT2的高分子复合物，直接抑制STAT蛋白功能，最终抑制IFN的反应，阻止干扰素诱导的酪氨酸磷酸化[9]。亚细胞定位发现P、V蛋白主要存在于感染细胞胞浆中，W蛋白主要存在于胞核，从而导致受感染细胞STAT1酪氨酸701位点磷酸化受阻。而W蛋白能将无活性的STAT1阻隔在核内，是阻止STAT1活化的关键因子[10]。 M蛋白的核-浆运输及伴随翻译后修饰在基质调节的病毒芽生中起了重要作用，其上的YPLGVG序列在芽生中起关键作用[11]。在感染早期即可在核中监测到M蛋白，随后M蛋白局限于胞浆和浆膜。 人类淋巴细胞和单核细胞对NiV不易感，在树突细胞中只能检测到低水平的病毒复制。但淋巴细胞能有效结合NiV病毒，并传递给上皮及Vero细胞，导致感染扩散[12]。 3 流行病学 NiV感染患者多有与猪直接接触的病史，如饲养场、屠宰场的工人等，医学界最初认为是乙型脑炎流行，但也有以下特点与乙型脑炎不符：患者