第七章抗肿瘤药课题.ppt

第7章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer antibiotics 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer compounds from plants and their derivatives 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 New targets and the related drugs 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱 10-羟基喜树碱 喜树 喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱类药物的构效关系 二、长春碱类 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， 与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春花 长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效； 长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB； 长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效； 长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。 二、长春碱类 抗代谢药物的定义 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。 简 介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。 抗代谢药物与烷化剂 抗代谢药物 　抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 临床应用 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 　　–将代谢物的结构作细微的改变而得 　　–利用生物电子等排原理 　　以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 一、嘧啶拮抗剂 1. 尿嘧啶拮抗剂 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大 氟尿嘧啶 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。 作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低 Fluorouracil的前药 替加氟 双呋氟尿嘧啶 Fluorouracil的前药 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。 2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病。 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 吉西他滨 阿糖胞苷的合成 二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差 鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)　 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加