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第八章 抗生素 第一节 概述 一、定义 抗生素是能以低浓度抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 抗生素的概念是不断扩大的，最初只包括对微生物的作用，现在已经有抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗寄生虫以及杀虫、除草的抗生素。近年来把来源于微生物的酶抑制剂也包括在抗生素中，总数已超过9000种。 二、作用特点 1. 选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。 氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。 2. 选择性毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。 3. 耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。 机理： 酶促破坏：如β-内酰胺酶（青霉素酶）使青霉素水解，氨基环醇类抗生素常被钝化，如磷酸化、酰苷酰化、N-乙酰化等。 细菌改变敏感部位：链霉素通过与30S亚基结合而抑制蛋白质合成，某些细菌小亚基上的蛋白发生突变，不与链霉素结合，产生耐药性。 降低细胞膜的通透性：细菌可以合成抗生素透过的阻碍物，可以发生突变使抗生素不被转运，也可以产生将抗生素运出体外的拮抗系统。 产生与传播：耐药性的产生是由于突变造成的，抗生素的作用是将未突变的微生物杀死，从而使突变体被选择出来。有些耐药性基因位于抗性质粒上，可以通过细菌的接合而传播。 对策：除寻找新的抗生素以外，在临床上应该合理使用抗生素，避免滥用，防止耐药菌的产生。也可通过耐药机理的研究寻找对策，如用抑制剂抑制青霉素酶。 三、作用机理 1. 抑制核酸的合成 有些抗生素可抑制核酸的合成，其抑制机理是多种多样的。例如，博莱霉素可引起DNA链的断裂；丝裂霉素C能与DNA形成交联，抑制DNA的复制；利福霉素则通过与细菌RNA聚合酶的结合来抑制转录反应。 2. 抑制蛋白质的合成 抑制氨基酸的活化。例如，吲哚霉素是色氨酸的类似物。 抑制蛋白质合成的起始。如氨基环醇类抗生素。链霉素与小亚基结合。 抑制肽链的延伸。如四环素，封闭小亚基的氨酰位点。氯霉素主要是与细菌核糖体的50S亚基结合而抑制肽酰基转移反应。 使翻译提前终止。如嘌呤霉素。 3. 改变细胞膜的通透性 多肽抗生素如多粘菌素E、短杆菌素S等具有表面活性剂的作用，能降低细菌细胞膜的表面张力，改变膜的通透性，甚至破坏膜的结构。这样细胞内物质外泄，使细菌死亡。 4. 干扰细胞壁的形成 青霉素、头孢菌素等可干扰细胞壁的形成，使细菌变形，甚至破裂、死亡。 5. 干扰细菌的能量代谢 如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。 四、来源 （一）微生物来源 抗生素的来源广泛，但最主要的是微生物，特别是土壤微生物，占70％左右。有应用价值的抗生素几乎都是微生物产生的。 放线菌目 已知的抗生素中有45％是放线菌产生的。其中主要集中在链霉菌属，其次是小单孢菌属和诺卡氏菌属。此外，近来有所谓稀有放线菌属。 链霉菌属发现最早，研究最多，常见的链霉素、土霉素、四环素等都来自链霉菌属。 细菌 芽孢杆菌属的多粘芽孢杆菌和枯草杆菌，假单孢菌属的绿脓杆菌和肠道细菌是主要来源。芽孢杆菌产生的多数是肽类，如多粘菌素和短杆菌肽等。 其中多粘菌素类是重要的抗革兰氏阴性细菌的抗生素之一。这些抗生素肾毒性较大，主要作为局部用药。 真菌 主要来自不完全菌纲曲霉菌科的青霉属和曲霉属，以β内酰胺类为主。 （二）非微生物来源 植物中，长春花碱等用于抗肿瘤，从卫矛科植物中提取出的美登素对有丝分裂有显著的抑制作用。 近年来，人们开始从海洋生物中寻找抗生素。从海绵动物门中得到了多种新颖独特的抗微生物、抗肿瘤、抗病毒的化合物等。 此外，化学诱变、基因工程技术等技术已经用于菌种改良，半合成抗生素已经大规模生产。 第二节 重要抗生素简介 一、β-内酰胺类抗生素 主要包括青霉素和头孢菌素两大类。有天然的和半合成的两类。 都有一个β内酰胺环，可通过抑制转肽酶干扰细胞壁的合成。主要抗革兰氏阳性菌，但有些经过改造的可抗阴性菌。 青霉素的使用使人类寿命出现第二次飞跃（牛痘为第一次），提高了20岁。 1980年全世界抗生素总产量为25000吨，其中青霉素17000吨，头孢1200吨。 影响抗菌作用的主要因素 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易； 对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。 根据这些因素，目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型 6种类型 Ⅰ类 青霉素及口服青霉素V 易透过革