核转录因子- κB 在子宫肌瘤疾病中的作用及研究进度.docVIP

核转录因子- κB 在子宫肌瘤疾病中的作用及研究进度 　　子宫肌瘤是平滑肌细胞过度增生形成的良性病变，也是女性生殖器官最常见的良性肿瘤之一，育龄妇女发病率达25% ～ 30%。其生长是一个多步骤的过程。确切病因发病机制目前尚不明确，可能与基因、激素水平及环境因素等相关。核转录因子NF - kappa;B 是一种多极性基因调控蛋白，激活的NF - kappa;B 可以促使150 多种靶基因表达，能调节多种参与免疫反应的细胞因子、炎症介质、黏附分子、及蛋白酶类的基因转录过程，从而控制它们的生物合成。在免疫细胞方面NF - kappa;B 能够参与T、B 淋巴细胞的分化，增殖和活化。作为一种多向性调节作用的蛋白质分子NF -kappa;B 在参与某些细胞的生长调控、炎症、应激反应以及抗细胞凋亡方面亦起着重要的作用，近年来，研究表明NF- kappa;B 在子宫肌瘤发病的多个环节中起重要作用，所以，抑制NF - kappa;B 活性为临床治疗子宫肌瘤提供了一条新的治疗性干预途径，同时也为筛选新型治疗子宫肌瘤的药物指明了前进方向。 　　1 核转录因子NF - kappa;B 系统的组成 　　1. 1 核转录因子分子结构及功能NF - kappa;B 系统几乎存在于所有细胞中，由NF - kappa;B 家族及其抑制物I - kappa;B 家族共同组成。NF - kappa;B 家族由Rel蛋白家族中的成员以同源或异源二聚体的形式存在。在哺乳动物细胞中有五种NF - kappa;B /Rel 家族成员: RelA( P65) 、RelB、C - Rel、NF - kappa;B 1( p50) 、NF - kappa;B 2( p52) 。每个家族成员含有一个由N - 端300 个氨基酸组成的保守的Rel 同源结构域( RHD) 负责DNA 结合、二聚化、核定位及与I -kappa;B 抑制性亚单位相互作用，其中P65 含有转录活化区域。尽管存在多种Rel 家族成员，但通常把由多肽p65 和p50两个蛋白亚基组成的同源或异源性二聚体称为NF - kappa;B，其中异源性二聚体活性较强，在NF - kappa;B 异源性二聚体中，虽然二种亚单位均能与DNA 结合，但只有p65 在蛋白的C末端含有转录激活区域，能直接作用于转录元件而激活转录过程。但其活性是由一组Ikappa;B 家族的抑制蛋白控制，目前已知包括I - kappa;Balpha;、I - kappa;Bbeta;、I - kappa;Bgamma;/p105、I - kappa;Bdelta;、I -kappa;Bepsilon;、Bcl - 3、P100 等成员。该家族成员分子中均含有5 - 7个约含30 个氨基酸的锚蛋白重复序列，这是I - kappa;B 与NF- kappa;B 相互作用的结构基础。I - kappa;B 通过非共价键掩盖NF- kappa;B 的核定位信号( NLS) 而阻止NF - kappa;B 的核转位。 　　1. 2 核转录因子NF - kappa;B 活化机制静息状态时NF - kappa;B 二聚体与I - kappa;B 蛋白家族构成三聚体而存留于胞浆，当细胞受到外界因素，如细菌或病毒感染、炎症细胞因子、TNF、LPS、紫外线照射、电离辐射等刺激后，I - kappa;B 将发生磷酸化并迅速降解，NF - kappa;B 被释放、激活并进入细胞核，结合于特异性DNA 位点，从而启动一系列基因转录，发挥其重要的生物学作用。主要过程分三步: 　　1) NF - kappa;B 在外界刺激的诱导下通过细胞膜激活胞浆中的Ikappa;B 激酶，使Ikappa;Balpha; 在32 位和36 位两个丝氨酸磷酸化，磷酸化的Ikappa;B 接着被lys21、lys22 上被泛素化，泛素化的Ikappa;B 迅速被26S 的蛋白酶体降解，NF - kappa;B 游离于胞浆中; 　　2) 游离的NF - kappa;B 从胞浆内移位至胞核内，与DNA 分子靶基因中启动子区域的NF - kappa;B 结合位点相结合; 　　3) 启动靶基因转录，生成相应的mRNA。这一过程相当迅速，无需蛋白质合成。Ikappa;kappa;alpha; 和Ikappa;kappa;beta; 在哺乳动物细胞转染实验中证明是NF - kappa;B 激活途径的关键酶。 　　1. 3 NF - kappa;B 的激活剂与抑制剂目前能激活核转录因子NF - kappa;B 的因素很多，主要分为两类1) 各种生理应激状态: 如缺血再灌注、肝脏再生和出血性休克、应激性刺激、细菌黏多糖、病毒、氧自由基和多种前炎性细胞因子( TNF - alph