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细谈石墨烯纳米材料在药物释放和基因传递中的应用 　　1 引言 　　Geim 和Novoselov在2004 年发现了石墨烯，石墨烯是一种由sp2 杂化的碳原子连接的单原子层的新型二维原子晶体。石墨烯具有比表面积大、良好的电导性和热传导等优点，已报道了石墨烯氧化物和石墨烯在物理、化学、生物和材料科学等不同领域的应用。石墨烯的功能化包括共价键功能化和非共价键功能化，其中石墨烯的共价功能化有石墨烯的聚合物功能化和石墨烯的小分子功能化，石墨烯的非共价功能化包含有pi;-pi; 堆垛相互作用，疏水作用，静电作用等非共价键作用，使修饰分子对石墨烯进行表面功能化，形成稳定的分散体系。研究表明石墨烯是一种有前景的材料，有潜力应用于药物传递、骨组织工程支架、移植、生物传感器等。本文探讨了石墨烯基材料在药物释放和基因传递领域的应用。 　　2 药物释放 　　利用石墨烯的高比表面积、pi;-pi; 堆积、静电作用以及疏水作用来实现难溶性药物的高负载量，Liu 等[2]是最早在这领域进行研究的研究者之一，他们合成负载了喜树碱( CPT) 衍生物SN38 的聚乙二醇( PEG) -功能化的纳米石墨烯氧化物( NGO) ，NGO-PEG-SN38 复合物既保持了SN38 优良性能也表现出了良好的水溶性。在HCT-116 细胞中，该复合物也具有较高的细胞毒性，比CPT 强1000 倍，这导致了许多研究组对石墨烯基复合材料在药物传递中的应用展开了一系列的研究。在另一项研究中，他们也探索了含有共轭结构PEG-NGO 的rituxan( 抗体CD20 + ) 的靶向给药，也对体外非共价pi;-pi; 堆积负载阿霉素( DOX) 的PEG-NGO共轭型和pH 值依赖型的药物释放进行了研究。一般情况下，纳米载体是与细胞膜相互作用以及通过内吞作用进入细胞内的。石墨烯功能化已成功地用于开发释放药物在细胞质内的刺激响应性纳米载体。例如Kim 等利用谷胱甘肽( GSH) 的近红外( NIR) 、酸性pH 值和高细胞内水平来进行DOX 中的包质交付。经PEG 和支链聚乙烯亚胺( BPEI) 功能化的还原氧化石墨烯( PEG-BPEI-rGO) 纳米载体处理后的细胞暴露于近红外中辐射，以便诱导内涵体破裂以及DOX 释放。在经近红外辐射后的PEG-BPEI-rGO/DOX 复合物处理过的细胞中，谷胱甘肽胞质存在所导致的癌细胞死亡率要比在没经过辐射的细胞中的高。在另一项研究中，开发了DOX 负载的PEG-GO 纳米复合材料，并且利用无标记荧光技术实时监测活细胞体内以及体外DOX 释放所引起的微量变化。 　　Wu 等通过采用物理混合的方法在石墨烯氧化物表面负载DOX 方式在DOX-耐药MCF-7 /ADR 细胞中注射了抗耐癌药。在体外观测到高药物负载量与DOX 释放时的pH 值有关。GO 增加了MCF-7 /ADR细胞中DOX 的累积量，从而导致了MCF-7 /ADR 细胞的细胞毒性比游离DOX 的要高。众所周知的是，肿瘤微环境中的pH 值，细胞内的溶酶体与内涵体都是酸性的。许多研究者已利用这一现象通过石墨烯改性的方法来实现肿瘤组织或细胞中活性药物的释放[6-7]。Depan 等[8]已对DOX 释放实验中DOX-GO-壳聚糖-叶酸( DOX-GO-CHI-FA) 纳米杂化合物形态的改变进行了研究。在DOX 释放之前，载体表面几乎没有孔隙，而DOX 药物释放之后，孔隙度和表面富集现象明显增加。DOX-GO 和DOX-GO-CHI-FA 复合物在pH 值= 　　5. 3 时DOX 的释放速度要比pH 值= 7. 4 时的释放速度快得多。另一方面，聚( N-异丙基丙烯酰胺) 官能化的石墨烯复合材料( PNIPAM-GS) 中的药物释放与温度有着密切的关系[9]，Pan 等采用PNIPAM-GS 负载了不溶于于水的抗癌药物CPT，并对37 ℃下PNIPAMGS-CPT 复合物在水和磷酸盐缓冲液( PBS) 中CPT 的释放进行了究。在33 ℃下，PNIPAM 与石墨烯之间的相互作用将亲水相转变为疏水相，其低临界溶解温度( LCST) 要比PNIPAM 均聚物的低临界溶解温度( 37. 8℃) 低。由于pi;-pi; 键堆积、石墨烯的疏水作用，所获得的优良的负载型CPT 的抗癌活性要比CPT 的高。所报道的研究已经改善了水溶性、药物负载量以及石墨烯基药物偶联物的团聚现象。但是，聚合物功能化的石墨烯可以作为药物释放的扩散阻挡层。Wen 等采用二硫键合成了聚乙二醇纳米石墨烯氧化物( NGOSS-mPEG) ，该氧化物含有氧化还原的PEG 外壳，这种复合物能够快速地释放包裹在肿瘤细胞中的谷胱甘肽( GSH) ，由于二硫键的存在，PEG 外壳能选择性地分