他汀类药物研究报告.ppt

他汀类药物的介绍 他汀类药物概述 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。 目前临床上常用的他汀类药物主要有： 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、 瑞舒伐他汀、和氟伐他汀 代表药物 药动学特点 广泛首过代谢，生物利用度低 基本上经胆道从粪便中排泄 主要通过P450酶系代谢 高蛋白结合率 药物相互作用广泛 作用机制 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。 服用他汀药物的时间 肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。 而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。 体内过程 辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 表观分布容积与蛋白结合率 Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆 Vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短； Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 药物与血浆蛋白结合-意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。 未被血浆蛋白结合的药物-特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。 他汀的代谢产物主要由胆道排除， 肾脏排出量很少， 因此， 肾功能不良不影响药物的降脂作用及药代动力学； 但肝功能损害时血药浓度会相应发生变化， 应慎用。 普伐他汀在肾脏的排泄占较大部分， 对肝功能损害者他汀的排泄有一定的益处。 他汀类药物相互作用 CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是他汀发生药物相互作用的重要原因。 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与经CYP450 3A4 代谢的药物合用 影响药代动力学 影响药效学 提高不良反应 辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用（利福平），降低辛伐他汀的血药浓度 阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂（利福平）合用，降低阿托伐他汀的血药浓度 主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应 \\ * * 10-40mg/d，每晚顿服 普拉固 普伐他汀 10-80mg/d，每晚顿服 美降之 洛伐他汀 罗华宁 洛特 血脂康 20-80mg/d，每晚顿服 来适可 氟伐他汀 10-40mg/d，每日一次 可定 瑞舒伐他汀 10-80mg/d，每日一次 立普妥 阿托伐他汀 5-80mg/d，每晚顿服 舒降之 辛伐他汀 常规剂量 商品名 药物品 98％ 35％ 30％ 60- 85％ 口服吸收 无 有 无 有（占总作用的70％ ） 有 有 活性代谢物 肝脏 肝脏（仅10％ ） 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 代谢途径 98％ 88％ 43- 55％ 98％ 95％ 95％ 蛋白结合率 0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg 134L 0.46L/Kg Vd 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 品种 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 排泄 乳汁 未知 未知 有 有 有 未知 粪便 83% 71% 60% 90%（其中78.8％为原型） 肾排泄 10% 2% 5% 20% 13% 10%（其中50％为原型） 胆道 主要途径 95% 消除半衰期 14小时 3小时 2.6-3.2小时 19小时（13-20小时）与剂量无关 P450酶系 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%) 不经CYP酶系 CYP3A4 2C9 2C19 总体清除率 0.97L/hr/Kg 临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集