08.抗肿瘤药--烷化剂.pptVIP

第七章　抗肿瘤药 我国肿瘤病的情况 中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约148.5万左右。 据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。 常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。 肿瘤的治疗方法 抗肿瘤药物的分类 烷化剂毒副反应 属于细胞毒类药物:对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应①恶心②呕吐③骨髓抑制④脱发等 烷化剂种类 学 习 内 容 1.1 发现 芥子气 来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气 水溶液中很不稳定 –氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活 水溶液pH为3～5， 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 仅对恶性淋巴瘤有效 选择性差 毒性很大 不能口服 环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？ 2.吸收与代谢 亚硝基脲类---卡莫司汀 1.卡莫司汀结构特点 2.卡莫司汀的性质 5.同类药物 对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀 1. 结构特点 2. 作用机制 3. 白消安理化性质 3. 用途及不良反应 案 例 分 析 分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。 3.4 环磷酰胺的合成 本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出 3.芳香氮芥----环磷酰胺 3.5 代谢途径 3.芳香氮芥----环磷酰胺 3.6 选择性 在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 --肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 具较强的烷基化能力 –游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 –负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 –降低磷酰基对氮原子的吸电子作用 3.芳香氮芥----环磷酰胺 用途：抗瘤谱较广 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。 妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。 膀胱毒性源于丙烯醛。 3.7 用途及不良反应 3.芳香氮芥----环磷酰胺 不良反应：毒性较其他氮芥类药物小 化学名：1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶 二、乙撑亚胺类--塞替派 鉴别反应 本品水溶液与硝酸共热后，加入钼试剂产生黄色沉淀，放置后变绿色。 本品水溶液与硝酸及高锰酸钾作用，再加入氯化钡试剂产生沉淀。 1.塞替派的性质 在肝脏中被肝P450酶系代谢生成替派，发挥作用。 该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。 卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌首选 消化道癌 3.用途 三、亚硝基脲类　 卡莫司汀 洛莫司汀　　 司莫司汀 均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。 化学名：1，3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲， 又名：卡氯芥，BCNU 亚硝基脲类 β-氯乙基亚硝基脲 在生理pH环境下易发生分解 2 脲的结构，酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发生分解， 放出氮气和二氧化碳。 3 1 --生成亲核性试剂与使DNA组分发生烷基化 --达到治疗的作用 3.亚硝基脲的作用机制 脑瘤. 转移性脑瘤 其他中枢神经系统肿瘤 恶性淋巴瘤. 4.亚硝基脲的用途 抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。 选择性提高，副作用下降，对胰小岛细胞癌有独特疗效。 洛莫司汀 司莫司汀 链佐星 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 又称为马利兰 四、磺酸酯类----白消安 非氮芥类的烷化剂 4个次甲基的双甲磺酸酯 与氨基酸、蛋白质中的-SH反应，从分子中去除S原子 2 与DNA分子中的鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 3 1 双功能烷化剂 * *  肿　瘤 细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小； 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。 恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 –仅次于心脑血管疾病 抗肿瘤药的应用 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗