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培养基模拟灌装实验 哈医大药业 高建华 2012年12月 邮箱 ydyy1234@163.com 培养基模拟灌装试验—定义 定义：使用微生物培养基模拟代替产品，对无工艺评估的验证技术，又称为“无菌工艺模拟试验” 是工艺验证中关于产品无菌保证的最重要部分；是对于无菌生产工艺检查中必须要考虑的重点；可以提供一个评价生产无菌工艺操作的方法。包括：溶液、冻干、悬浮液、乳膏、干粉等。 法规要求（GMP附录一47条）无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装实验 目的：证明生产线采用无菌工艺生产无菌药品的能力 对人员进行资格确认 符合GMP的要求（PDA描述） 法规及相关指南要求 FDACGMP无菌工艺药品指南（2004）（IX 无菌生产加工和灭菌验证） EUGMP附件1无菌药品的生产（生产工艺66、67、68、69、70、71条） SFDA（2010版）附录1无菌药品（46、47、48条） PDA Technical Report No.22无菌灌装产品的工艺模拟实验（全文） PIC/S PI007-6 无菌工艺验证的建议（全文） 药品GMP指南 无菌药品（12章无菌工艺模拟试验） 培养基灌装试验—涉及范围 模拟必须包括产品成为无菌状态后的所有应用的无菌生产工艺步骤，如处方中混合采用无菌过程则应包括在内 模拟必须包括所有的无菌处理 培养基灌装试验不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺（指实际产品的除菌工艺，如是以除菌过滤为无菌操作起始点的话，则易用除菌过滤的方式对培养基进行处理） 培养基的制备和灭菌可以与产品的制备/除菌工艺采用不同方式 培养基灌装试验—前提条件 设备确认 HVAC、水系统的验证 设备、器具清洗、消毒的验证（CIP、SIP） 灭菌工艺验证 除菌过滤验证（除菌过滤膜除菌效果） 湿热、干热灭菌工艺验证 空气（与药品接触的气体）过滤器完好性，检测容器/胶塞密闭性测试 人员培训（常规、对本方案培训） 洁净室环境达到设计标准 在方案中对上述前提条件列表说明 培养基模拟灌装试验—原则 必须尽可能模拟整个工艺过程 必须根据无菌产品类型特点来设计试验方法，实验方法必须足够的灵敏 必须与实际生产相同条件（环境、设备、人员）下模拟实际生产操作 工艺条件应选择合理的”最差条件” 应进行各种合理的干扰 要严格控制丢弃任何已灌装的培养基产品。有密封性缺陷的样品、培养过程中发现损坏的样品处理原则规定（丢弃有充分理由并要有记录） 必须在质量部门的监督下进行，所有参与人员经过培训（必须文件化，要有书面的规程（方案）和记录（批生产记录，记录生产的工艺条件及模拟操作的实际完成情况） 结束后立即对生产设施、设备、环境进行清洗、消毒、灭菌 培养基模拟灌装试验—最差条件 通常情况下应该包括产品“实际操作”过程中可能发生的“最差条件”，即必须考虑可能采取那些干预措施 “最差条件”是高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件 如无菌条件下最长保存时间、最多人员、易生长的培养基、最多的干扰次数等 注意：如果某些做法会带来污染的风险，则不允许用培养基试验结果为它不合理辩护 培养基抑菌影响分析--物料准备、储存过程 培养基抑菌影响分析—灌装 培养基抑菌影响分析—中间过程 培养基抑菌影响分析—冻干 培养基灌装方案—主要内容 定义被模拟工艺 定义使用的房间，灌封和设备 起始步骤 培养基选择与灵敏度实验 试验的频率及数量 使用的容器和灌装体积 灌封线的速度 灌装的过程和持续时间 参加人员和工作班次 模拟过程的干扰和中断的数目及类型 环境监测措施 培养方法 容器的检查 可接受标准 容器密封性试验 污染调查 批记录复印件 特殊清洁规程 人员培训 职责说明 列举最终方案中需要的文件 方案—模拟工艺 明确本方案被模拟的实际生产的包括工艺的所有步骤。从药物的性质、赋型剂（如果有的话）、容器、密封灭菌到药物的产品的密封，容器及无菌药物到密封最长的暴露时间（PDA） 模拟工艺如冷冻干燥、混悬产品、粉针产品、小容量等的生产 明确有无惰性气体保护（易用无菌压缩空气代替惰性气体）但产品易在厌氧情况下生长，则应考虑用惰性气体 使用液体培养基用类似于生产产品的方法来准备 工艺模拟实验应涵盖所有无菌保证措施 方案—使用房间、灌封线和设备 在方案中须明确无菌灌装所涉及的房间 方案中列表说明涉及无菌操作的确切房间名称及环境 明确方案规定的灌封线 明确方案适应那条生产线，特别是有几条线的 明确灌装所涉及的设备，即培养基灌装试验相关的所有设备 在方案中列出涉及的生产设备、无菌器具、转运方式 列出本生产线所有生产品种概况