线粒体遗传病课稿.pptVIP

第六章 线粒体遗传病 1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。 1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。 目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。 除成熟红细胞外，几乎每个人体细胞中都含有线粒体。它是一个敏感而多变的细胞器，是细胞物质氧化的主要场所和能量供应中心。 线粒体是细胞核外唯一含有DNA分子的细胞器，人类线粒体DNA（mtDNA）被称为 人类第25号染色体。 一个细胞内通常有数百个线粒体，因此每个细胞有数千个mtDNA。 1981年Anderson等人完成了人类线粒体DNA的全部核苷酸序列（剑桥序列）的测定。 第一节 线粒体DNA的结构特 点与遗传特征 mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2~10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。 外环为重链（H）富含G 内环为轻链（L）富含C mtDNA与nDNA不同: (1)其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 (2)线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。 (3)每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 (4)每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。 二、线粒体DNA的遗传学特征 1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtDNA的突变率很高 （一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 线粒体DNA能够编码自己的mRNA、rRNA和tRNA，合成一部分自身所需的蛋白质，线粒体的这一功能称为线粒体的半自主性。线粒体中的大多数蛋白质是核基因编码的，在细胞质中合成。因此，线粒体的生长繁殖是核-质两套遗传系统共同控制的结果 mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。 mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 线粒体的半自主性 Complex Subunits Nuclear mtDNA Ⅰ 41 34 7 Ⅱ 4 4 0 Ⅲ 11 10 1 Ⅳ 13 10 3 ATPase 14 12 2 合计 87 70 13 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 （三）mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 （四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 一个人的卵母中大约含有105个线粒体，但当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体数目可能会少于10个，最多不会超过100个。线粒体数目从105个锐减至少于100个的过程称为遗传瓶颈。 如果通过瓶颈存活下来的一个线粒体恰巧携带一种突变基因，那么这个基因组就能够确保该线粒体类型在发育完成之后的个体中的数量。 人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和